Archive for the 'Buenas prácticas'

Lunes 5 / agosto / 2013

Asesoramiento a parejas y familiares con riesgo de Síndrome Hunter

Filed under: Artículos recomendados,Buenas prácticas — genetica — agosto 5th, 2013 — 0:49

El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis de tipo I es un trastorno metabólico de los mucopolisacáridos, causado por la carencia de la enzima lisosomal iduronato-sulfatasa, que determina serias manifestaciones clínicas, daño multisistémico y muerte prematura. Continue Reading »

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Lunes 15 / abril / 2013

Baja talla como motivo de consulta

Filed under: Artículos recomendados,Buenas prácticas — genetica — abril 15th, 2013 — 1:04

0_enano_calabacillas_velazquezPara establecer que un paciente tiene talla baja es muy importante medirlo en forma correcta y usando el instrumento adecuado: infantómetro para menores de 3 años o niños mayores que no hayan logrado la bipedestación y estadiómetro para niños de más de 3 años; y luego analizar este resultado según sexo y edad, en tablas adecuadas a la población a la que pertenece el niño.

Un acercamiento a las causas y buenas prácticas ante este motivo de consulta nos propone en su artículo Javiera Basaure.

En la revisión de las bajas tallas de causa genética de Guillermo Lay-Son R., puede encontrar aspectos útiles con medidas antropométricas por segmentos y posibilidades diagnósticas.

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Miércoles 20 / marzo / 2013

Aspectos éticos de exámenes genéticos y pesquisas en niños

Filed under: Buenas prácticas — genetica — marzo 20th, 2013 — 23:53

  1. La pesquisa y estudios genéticos en los niños están sujetos a consideraciones acerca de cuándo resultan de interés para el niño. Los efectos clínicos y psicosociales de estas prácticas se han estudiado y la definición de recomendaciones colaborativas de académicos para el establecimiento de las políticas de estado en los escenarios en que se realizan estos exámenes.

La Academia Americana de Pediatría en comunión con el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica, ha publicado el 19 de marzo de 2013, un documento titulado:
Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children
, que establece las normativas para la realización de estos estudios en los niños.

Como recomendaciones generales:

  • La decisión acerca de cuándo realizar la prueba genética debe responder al mejor interés del niño.
  • La prueba genética debe ofrecerse en el contexto del asesoramiento genético por genetista clínico, asesor genético o proveedor de servicios de salud con entrenamiento y experiencia apropiados.

Exámenes diagnósticos:

  • En niño con sintomatología de una condición genética, la racionalidad para el estudio genético es similar a otras evaluaciones médicas diagnósticas. Los padres deben ser informados de los riesgos y beneficios y debe obtenerse su permiso, así como el asentimiento del niño.
  • Cuando se realiza con fines terapéuticos, las pruebas farmacogenéticas son aceptables con permiso de padres o guardianes y con el asentimiento del niño.

Pesquisas neonatales:

  • Debe ofrecerse la pesquisa neonatal a todos los recién nacidos, después de la educación y consejo acerca de los beneficios sustanciales de la prueba. Si es remoto el riesgo y los padres no consienten en realizar la prueba, debe recogerse una notificación del rechazo.

Exámenes para portadores:

  • Las pruebas para portadores no deben ser de rutina en menores cuando no existen beneficios esperados en la niñez. Los programas de pesquisa de base escolar no son aprobados por las instituciones que elaboraron este documento, previamente referidas, porque el ambiente escolar desfavorece la participación voluntaria, el consentimiento pensado o razonado, la privacidad, la confidencialidad o el asesoramiento apropiado acerca de los resultados.
  • Para las gestantes adolescentes deben ofrecerse como está indicado clínicamente y los riesgos y beneficios deben explicarse claramente.

Pruebas predictivas:

  • Los padres o guardians pueden autorizar pruebas predictivas para niños asintomáticos en riesgo de comienzo de condiciones genéticas en la niñez y debe conseguirse el asentimiento del niño/a.
  • Para las enfermedades de comienzo en la adultez debe diferirse su estudio, a menos que se pueda reducir la mortalidad o morbilidad. Una excepción la constituyen las familias en que la incertidumbre genera estrés psicosocial particularmente cuando el adolescente lo desea.
  • Por razones éticas y legales los proveedores de salud deben ser cuidadosos al ofrecer puruebas predictivas sinn el consentimiento de los padres porque los resultados tienen implicaciones médicas, psicológicas y sociales para el menor y otros miembros de la familia.

Pruebas de histocompatibilidad:

  • Las pruebas de histocimpatibilidad en menores son permisibles al beneficiar a miembros de la familia pero solo deben realizarse luego de exlorar implicaciones psicosociales, emocionales y físicas del menor que sirve como donante potencial de células madre.

Adopción:

  • Las pruebas genéticas de niños en familias biológicas deben aplicarse también a los niños adoptados y que esperan adopción. Si un niño tiene un riesgo genético conocido, los posibles padres adoptivos deben estar conscientes de esta posibilidad. En casos raros, puede ser de interés para el niño hacer la prueba predictiva antes de la adopción, para posicionarlo con una familia que sea capaz y dispuesta a aceptar los cambios del desarrollo y médicos del niño. En ausencia de estas indicaciones, las pruebas genéticas no deben hacerse como una condición de adopción.

Revelaciones:

  • En los exámenes genéticos, los padres o guardians deben ser animados a informar a sus hijos de los resultados a edades apropiadas. Deben ser advertidos que, bajo la mayoría de las circunstancias, el adolescente maduro debe solicitar los resultados.
  • Los resultados de las pruebas genéticas de un niño tienen implicaciones para los padres y otros miembros familiares. Los proveedores de salud tienen la obligación de informar a los padres del niño, cuando sea apropiado, acerca de esas implicaciones potenciales. Los proveedores de salud deben animar a los pacientes y familiares a compartir esta información y ofrecer ayuda para explicar los resultados a la familia o referirlos para recibir asesoramiento genético.
  • La paternidad mal atribuida, por la donación de gametos, adopción u otras interrogantes acerca de las relaciones familiares, pueden descubrirse incidentalmente al realizar los exámenes, particularmente cuando son estudiados varios miembros de la familia. Este riesgo debe discutirse antes de realizar la prueba y planear si revelar o no la información.

Pruebas directas al consumidor:

  • Los exámenes genéticos directos al consumidor como los kit genéticos del hogar, no deben utilizarse en niños por la carencia de información en cuanto al contenido del test, su agudeza y dificultades para la interpretación.

Este artículo a texto completo puede revisarlo en la revista Pediatrics

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Lunes 7 / enero / 2013

Diagnóstico y seguimiento del paciente con Histidinemia

Filed under: Buenas prácticas — genetica — enero 7th, 2013 — 18:44

La Histidinemia es un rasgo autosómico recesivo, con una frecuencia de 1:15,000, aunque en algunas poblaciones como Japón puede ser superior. Se caracteriza por un aumento de la concentración de Histidina en la sangre, líquido cefalorraquídeo y orina, y por un déficit de la actividad de Histidasa (L-histidina-amoniaco-liasa) en los tejidos.

Este trastorno altera la producción de ácido urocánico, que puede detectarse fácilmente en el sudor. Alrededor de dos tercios de los pacientes histidinémicos presentan alteraciones del habla y el lenguaje así como un reducido grupo puede cursar con una ligera discapacidad intelectual. Un tercio de los casos son asintomáticos.

La Histidina es una sustancia nutritiva esencial para la mayoría de los mamíferos. En los humanos se determinó, que esta sustancia solo es esencial durante la infancia y deja de serlo en la vida adulta, en que el organismo la procesa por el mismo.

 

En la práctica médica, con la introducción de nuevos diagnósticos en el Centro Nacional de Genética Médica, disponemos para el estudio de esta enfermedad de la cuantificación de los niveles sericos de histidina, una vez detectado que se encuentran por encima de los valores de corte definidos para la población cubana por el laboratorio de genética bioquímica (3,76 mg/dl o 242,5 uM), se puede definir la variedad de Histidinemia que presenta el paciente a través de una cromatografía de capa delgada de ácido urocánico en sudor, quedando establecido como la variante clásica los casos con ausencia de este metabolito y que son los que clínicamente tienen mayor severidad y la variante Atípica, generalmente asintomática o con manifestaciones muy sutiles en el desarrollo del lenguaje.

 

Algunos investigadores han buscado contrarrestar dicha enfermedad auxiliándose de una restricción en la ingesta de Histidina en la dieta; pero los resultados no han sido del todo favorables, ya que no se ha logrado disminuir adecuadamente la concentración plasmática de Histidina, además de que se corre el riesgo de provocar un retraso en el crecimiento si los pacientes son niños. Por tanto esta forma de tratamiento no produce una mejoría clínica notoria en el paciente. En la actualidad, aunque existen ensayos sobre la sustitución enzimática con capsulas que contienen L-Histidasa, no está disponible para el uso clínico.

El soporte o basamento del  asesoramiento genético para la enfermedad está dado en diseñar un adecuado manejo logopédico y psicopedagógico dado básicamente por una estimulación reforzada o sistematizada del lenguaje que incluye programas ambientales de intervención a través de la familia y la escuela y en la realización de ejercicios funcionales y dirigidos. En otros casos la intervención logopédica se basa en la reestructuración del lenguaje a través de la comunicación por un sistema de signos no verbales.

 

Esta ha sido una colaboración del

Dr. Daniel Quintana Hernández

Especialista de primer grado de Genética Clínica

Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Consulta de Referencia – Trastornos del lenguaje y genética.

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Martes 18 / diciembre / 2012

Neurofibromatosis I. Aspectos moleculares, psicosociales y dermatoglifos

Filed under: Buenas prácticas — genetica — diciembre 18th, 2012 — 9:39

nfm-1Las displasias neuroectodérmicas o más propiamente las neurocristopatías son trastornos genéticos del sistema nervioso y en general de la mayoría de los derivados del ectodermo. Ocurren en ambos sexos y en todos los grupos étnicos. La neurofibromatosis tipo I (NFI) es la más común y ocurre aproximadamente en 1 de cada 3,000 personas, de herencia autosómica dominante, penetrancia completa y expresividad variable, con alta tasa de mutaciones. El gen relacionado con la NF1 ha sido mapeado en el cromosoma 17 (q11.2). Se trata de un mega gen con una longitud de 350 kb de largo y un transcripto de 11-13kb, que contiene alrededor de 59 exones. Este codifica para la neurofibromina, una proteína del tipo GTPase activating protein (GAP). Shen y col. (1996) resumieron la genética molecular de la NF I y determinaron que esta proteína era ampliamente expresada en una gran variedad de tejido. Cuatro transcriptos del NF I han sido identificados. Tres de esas isoformas de los transcriptos (cada uno con un exon extra: 9br, 23a, y 48a, respectivamente) muestran diferencias de diverso grado según el tejido donde se encuentren. Cerca del 80% de las mutaciones germinales parecen predecir un severo truncamiento de la neurofibromina (OMIM).
Al menos el 50% de los casos con NF1 se deben a nuevas mutaciones, la mayor parte de ellas son originadas en alelos heredados por vía paterna y se ha especulado sobre el posible efecto de la variable edad como causa de mutaciones.
La neurofibromina se expresa, principalmente, en las células nerviosas especializadas: los oligodendrocitos y las células de Schwann que rodean los nervios. Esta funciona como una proteína que inhibe el crecimiento y la división celular al inactivar otra proteína (Ras), que normalmente estimula estos procesos.
Alrededor de 500 mutaciones en el gen NF I han sido identificadas. Una gran cantidad de mutaciones producen una neurofibromina extremadamente corta, que no puede realizar su función habitual, la de inhibir la división celular excesiva. Las células de Schwann que rodean a los nervios deben adquirir dos mutaciones en el gen NF I para que se produzcan los neurofibromas. Investigaciones recientes indican que la formación de neurofibromas requiere además de la interacción de las células de Schwann con los mastocitos, células involucradas normalmente en la reparación de tejidos.
El diagnóstico molecular de la enfermedad no está aun disponible para el uso clínico de rutina, debido a la alta tasa de nuevas mutaciones y la heterogeneidad alélica de la entidad. Recientemente han sido reconocidas formas de mosaicismo en la NFI. Las mutaciones somáticas ocurridas en la embriogénesis temprana producen la enfermedad con características clínicas que no resultan distinguibles de la NFI clásica. Su diagnóstico se realiza usualmente cuando concurren en un paciente determinados criterios clínicos del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH). Sin embargo en muchas ocasiones se hace difícil por la gran expresividad y variabilidad intra e interfamiliar, por lo cual algunos autores han propuesto criterios clínicos secundarios que incluyen macrocefalia, baja talla y retraso mental entre otros.
DermatoglifosLos dermatoglifos son configuraciones geométricas que adoptan las crestas dérmicas en el pulpejo de los dedos, palmas y plantas de los animales superiores, privativos de algunos mamíferos, entre ellos el hombre, y que favorecen la función prensil, aumentando la resistencia al deslizamiento. Estas configuraciones de las crestas epidérmicas son en muchos aspectos una historia de la embriogénesis, momento crítico en la morfogénesis del ser humano. Comienzan su desarrollo en el tercer mes después de la fertilización y no se completan hasta el cuarto mes, no cambian a través del tiempo, se caracterizan por su alto grado de heredabilidad y no se alteran por factores postnatales. Un defecto que altere el crecimiento de un miembro antes de que se hayan desarrollado los patrones dérmicos, se reflejará en los dermatoglifos posteriormente. El estudio dermatoglifico resulta útil en la identificación de patrones típicos que ayudan a perfilar el diagnóstico de las enfermedades de origen genético.
Desde el punto de vista de los estudios dermatoglíficos la NFI presenta características interesantes con figuras complejas en los espacios interdigitales de la palma en ambas manos que no son frecuentes en la población cubana y no han sido reportados en la literatura revisada. Este hallazgo dio lugar a la propuesta de una clasificación de los espacios interdigitales en los patrones palmares de estos individuos que la caracterizan desde el punto de vista de los dermatoglifos y constituyen una herramienta más en su diagnóstico.

Aspectos psicosociales en la NF1
Las deformidades físicas ocasionadas por el progreso y la severidad de la enfermedad pueden provocar gran discapacidad estética que generan en el individuo serios problemas de autoestima y de adaptación al medio, porque en muchos casos se sienten rechazados y marginados de su grupo familiar-social.
Los griegos crearon el término ESTIGMA para referirse a los signos corporales con los cuales se intentaba exhibir algo malo y poco habitual en el status moral de quien los presentaba. Existen tipos de estigmas entre los que se encuentran las llamadas Abominaciones del cuerpo, que se refieren a las deformidades físicas. Aunque el término estigma, por regla general, hace referencia a “un atributo profundamente desacreditador”, es relativo, de tal modo que un atributo que estigmatiza a un tipo de poseedor puede confirmar la normalidad de otro.
En enfermedades progresivas como la NFI las deformidades físicas son aún más estigmatizadas en las sociedades contemporáneas, donde la belleza física según los parámetros occidentales se ha sobredimensionado, al punto que en muchas ocasiones estas cualidades están implicadas en la obtención de ventajas sociales y una buena aceptación en el entorno social.
Si bien es cierto que a medida que se avanza en el conocimiento de las enfermedades genéticas, desde la lógica de las prácticas médicas se trata con mayor profesionalidad al enfermo, informándole de las características, tratamientos y riesgos de su padecimiento, con toda la actualidad científica con que se cuente, es cierto también que una vez realizadas todas las pruebas de laboratorio e interconsultas con otras especialidades, que ayudan a corroborar el diagnóstico, se concluye el estudio con el asesoramiento genético que ayuda en alguna medida a la persona a asimilar, comprender y a manejar su situación dentro del grupo, aunque en no pocas ocasiones se pierde de vista al paciente, hasta que surge alguna complicación propia de la enfermedad, que trae consigo el regreso al hospital para resolver el problema apremiante de salud. En este sentido para la NF1 como para otras enfermedades que se expresan con manifestaciones físicas, la solución de una afección orgánica no es solamente lo que resuelve el problema, sino el manejo integral clínico, psicológico y de la vida cotidiana del sujeto afectado.
En el caso de las enfermedades genéticas, incurables hasta el momento, el concepto tradicional de salud, como ausencia de enfermedad o invalidez, obviamente no se ajusta del todo a lo que sucede en los sujetos con NFI puesto que no en todas las etapas los síntomas de su padecimiento se hacen evidentes.
Para definir la salud se precisa de toda una teoría del hombre, a partir de la cual pueda entenderse mejor la noción de enfermedad y atención. Por tanto, no podemos hablar de enfermedad sin sus dos corolarios: salud y atención, tampoco podemos hablar de enfermedad-salud-atención sin sus corolarios socioculturales y se añadiría de la persona, su historia, sus relaciones interpersonales, su satisfacción personal y su modo de enfrentamiento a los procesos de la vida cotidiana.
Numerosos y variados son los estudios sobre la NF1, en sus inicios abordados desde la óptica clínica y posteriormente con el desarrollo de la tecnología a través de los estudios moleculares. Sin embargo, existe un vacío de conocimientos en características antropológicas, en lo que se refiere al estudio de los dermatoglifos por una parte y por la otra el comportamiento social de las personas que padecen este trastorno genético. En el presente el interés científico se ha diversificado a otros puntos de mira, como el estudio de la enfermedad y de los afectos desde una perspectiva antropológica, física y sociocultural, que ayuden a hacer una interpretación más completa de la que se tiene hasta hoy.

Artículo elaborado por la Licenciada Martha María Acosta Sabatés del servicio de Genética del Hospital Pediátrico William Soler.

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Lunes 8 / octubre / 2012

Querubismo. Pautas para diagnóstico y tratamiento

Filed under: Buenas prácticas — genetica — octubre 8th, 2012 — 23:29

querube-1El querubismo es una displasia esquelética caracterizada por lesiones fibroóseas bilaterales y simétricas limitadas a la mandíbula y el maxilar que, en la mayoría de los casos tienen mutaciones dominantes del gen SH3BP2 ubicado en el cromosoma 4p16.3.

Los niños afectados nacen normales y entre 2 y 7 años aparece inflamación de mandíbula con lesiones que se incrementan con la pubertad y luego regresan y el hueso se remodela cerca de los 30 años en que ya no son detectables.

Las lesiones óseas por el comportamiento clínico y radiológico son quiescentes, no agresivas y agresivas.

Las quiescentes son visibles en adultos y no tienen crecimiento progresivo. Las no agresivas son más frecuentes en adolescentes y las agresivas son grandes, de rápido crecimiento, causan reabsorción de las raíces dentales, adelgazamiento y perforación delas corticales de los huesos.

Por ser una enfermedad autolimitada, el tratamiento quirúrgico no es necesario en fase activa sino en estado de quiescencia. Las lesiones agresivas que causan problemas funcionales severos como obstrucción de la vía aérea, requieren intervención quirúrgica.

Epidemiología:

Es una enfermedad rara y se estiman cerca de 300 casos en la literatura. Afecta a hembras y varones por igual y no relacionado con el color de la piel o la etnia.
Se ha observado penetrancia desigual en varones y mujeres pero esto no está del todo claro.

Descripción clínica:

El hallazgo más importante es el desarrollo de lesiones radiolucentes en mandíbula o maxilar entre 2 y 7 años. En los primeros estadios hay adenomegalias submandibulares y cervicales.
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El primer signo radiológico aparece en el ángulo mandibular yestas lesiones son asintomáticas pero pueden afectar la salida de los molares permanentes. Hay casos en que se involucran también el arco zigomático y los cóndilos. Este tejido puede invadir también el techo y las paredes de las órbitas y desplazan los globos oculares.
En muchos casos las lesiones regresan espontáneamente

Aunque es extremadamente raro, hay reportes en la literatura de aparición de lesiones extracraneales en costillas.
Puede también acompañarse de craneosinostosis y desviación de los dedos.

Toma Ocular
Los efectos orbitales del querubismo son por desplazamiento y no por invsión directa del globo o músculos extraoculares.
El desplazamiento físico del globo y la retracción de los párpados deja ver la esclera que rodea al iris. También pueden presentarse lesiones retrobulbares con proptosis y lesiones d elos nervios ópticos.
En un caso, luego de los 31 años, se presentó pérdida de visión, estrías maculares, neuropatía óptica y ciactrices que motivan a que se recomiende continuar los estudios oftalmológicos luego de la regresión postpuberal.

Compromiso respiratorio:
Las lesiones pueden contribuir al desplazamiento de la lengua y obstruir la vía aérea superior. Debe indicarse polisomnografía por el riesgo de apnea obstructiva del sueño y cirugía de la vía aérea o traqueostomía según sea necesario.

Impactos dentales:
anomalias-dentales-en-querubismoEn la dentición primaria puede tener repercusión en dependencia de la edad de comienzo y en la secundaria puede haber disrupción con ausencia de molares, desarrollo rudimentario de estos, dientes anómalos y reabsorción de raíces. Deben extraerse los dientes flotantes en lesiones querúbicas, los ectópicos,así como necesitan tratamiento ortodóncico después que las lesiones regresen.

Aspectos inflamatorios:
Pueden haber adenomegalias submsndibulares y submaxilares y es posible que se considere una enfermedad autoinflamatoria con compromiso del receptor de células B y activación de los osteoclastos.
Marcadores bioquímicos:
Los niveles de calcio, hormona paratiroidea, calcitonina y fosfatasa alcalina son normales.
os maracdores urinarios de remodelamiento óseo como piridinio y deoxipiridinio, hidroxiprolina y Ca/creatinina han sido reportados en límites superiores.
En los estadios agudos de la enfermedad pueden incrementarse los niveles séricos de fosfatasa alcalina,

Hallazgos radiológicos:
Las lesiones óseas son tumores gigantes con lesiones fibróticas no neoplásicas.
La histopatología es típica con osteoclastos multinucleados con estroma fibroso.
Según Chomette y cols has 3 lesiones histológicas e inmunohistoquímicas y distintos estadios ultraestructurales:

  1. Estado osteolítico con osteoclastos multinucleadosm fibroblastos y hemosiderina en la periferia.
  2. 2. Células proliferativas, nódulos fibroblásticos, alguna osteogénesis y matriz ósea noeformada.
  3. Formación ósea, muchas fibras colágenas y menos células,

Perfil psicosocial y calidad de vida:

La desfiguración facial es la que trae preocupaciones al paciente y familia
Otra preocupación es la transmisión de la enfermedad a la descendencia.

D Diferencial:

noonan-con-celulas-gigantesEl más importante de los diagnósticos diferenciales es el tumor carmelita del hiperparatiroidismo, el de células gigantes, el síndrome Noonan con lesiones de células gigantes, la displasia fibrosa, los quistes aneurismáticos y el tumor de mandíbula con hiperparatiroidismo.

Las mutaciones dominantes del gen SH3BP2 se han identificado como causa del querubismo, pero mutaciones en el PTPN11 y SOS1 son también causantes de lesiones de células gigantes en el síndrome Noonan que difiere del querubismo. Las lesiones mandibulares bilaterales también se han reportado en la neurofibromatosis por mutaciones en el NF1. En casos con síndrome Frágil X, fibromatosis gingival y craneosinostosis hay publicadas lesiones similares al querubismo.

Tratamiento:

Las formas moderadas de querubismo sin dismorfia facial, anomalías dentales y oculares no requieren tratamiento y regresan espontáneamente después de la pubertad. Debe mantenerse una observación en estos casos con RX en vista panorámica hasta 2-5 años después de la quiescencia.
Cuando hay obstrucción de la vía aérea, proptosis o deformidad facial está indicada la intervención quirúrgica que incluye resección parcial o de contornos, curetaje o combinación de ambos. Estos procederes deben hacerse luego de la quiescencia.
Solo los problemas severos anestésicos o funcionales justifican intervenir antes de la adolescencia. La cirugía orbital se sugiere cuando los tumores invaden el piso de las órbitas, desplazan los globos oculares o hay atrofia óptica.
El desarrollo de la dentición debe seguirse de cerca por el peligro de las lesiones líticas en la erupción de la dentición secundaria. Puede realizarse el autotrasplante de los dientes que erupcionan ectópicos.
LA terapia con radiación está contraindicada ya que produce osteoradionecrosis e incrementa la incidencia de malignidad.
Se ha sugerido el tratamiento con calcitonina de salmón en spray nasal diaria por 15 meses con regresión de las lesiones, aunque hay un reporte de un caso con agudización de las lesiones.
También se han tratado estos casos con interferón en combinación con resección en la fase de proliferación pero necesita más investigación.

Perspectivas:

En estudio las citoquinas proinflamatorias y los bifosfonatos.

Papadaki ME,Lietman SA,Levine MA, Olsen BR,Kaban LB, Reichenberger EJ.
Cherubism: best clinical practice. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7(Suppl 1): S6.

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Lunes 5 / marzo / 2012

Síndrome Nijmegen por rupturas cromosómicas

Filed under: Buenas prácticas — genetica — marzo 5th, 2012 — 17:49

nijmejen

Esta enfermedad genética es autosómica recesiva y se caracteriza por microcefalia sin retraso del desarrollo motor en la infancia, insuficiencia ovárica en lhembras adultas, deterioro de las funciones cognitivas con la edad e inmunodeficiencia combinada con infecciones a repetición y predisposición al cáncer.

La causa de este síndrome es monogénica por mutaciones en el gen NBN que codifica para la nibrina.

nibrina1

Como hallazgo citogenético hay inestabilidad cromosómica en linfocitos T con inversiones y translocaciones que involucran los cromosomas 7 y 14 y una alta sensibilidad celular in vitro a las radiaciones ionizantes como parte de este síndrome.

Criterios clínicos para diagnóstico:

Signos más importantes:

  • Microcefalia usualmente presende desde el nacimiento
  • Infecciones respiratorias recurrentes
  • Malignidades hematológicas o tumores sólidos

Criterios adicionales:
Fenotipo: frente huidiza, retrognatia y tercio medio facial prominente
Retraso del crecimiento moderado
Insuficiencia ovárica precoz
Ausencia de retraso del desarrollo motor
Desarrollo cognitivo mejor en la infancia que declina posteriormente

Antecedentes familiares:

  • Microcefalia e hidrocefalia
  • Muertes precoces por infecciones o enfermedades malignas
  • Otros miembros de la familia con enfermedades malignas

El diagnóstico precoz es importante para:

  • Prevenir infecciones por inmunodeficiencia
  • Limitar la exposición a radiaciones solares
  • Evitar las reacciones adversas a radioterapia en enfermedades malignas

Puede consultar el artículo completo en:
Nijmegen breakage syndrome (NBS)
Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:13

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Miércoles 28 / diciembre / 2011

Fibrodisplasia osificante progresiva

Filed under: Buenas prácticas — genetica — diciembre 28th, 2011 — 0:48

fop

La Fibrodisplasia Osificante Progressiva (FOP) es una enfermedad genética del tejido conectivo caracterizada por defectos congénitos del hallux y osificación heterotópica en sitios extraesqueléticos.

La prevalencia mundial es de 1 en 2 millones y debuta en la primera década de la vida con inflamación y dolor en tejidos blandos, precipitados por traumas, inyecciones intramusculares, contracturas musculares, caídas o fatigas, que convierten las facias, músculos, tendones, ligamentos o aponeurosis en huesos heterotópicos.
Se han descrito casos con formas atípicas de FOP, con hallazgos adicionales (FOP plus) y otros con variaciones mayores de los dos hallazgos principales llamados variantes de FOP.

Las formas clásicas están causadas por mutaciones en una proteína morfogenética muscular (BMP) y el resto de las formas están causadas por combinaciones heterocigóticas en otros genes.

El diagnóstico diferencial incluye la heteroplasia ósea progresiva, el osteosarcoma, linfedema, tumores desmoides, sarcomas, fibromatosis agresiva juvenil y osificación heterotópica no hereditaria.

La mayor parte de los casos son mutaciones de novo, esporádicas y no hereditarias, pero hay casos de mosaicismo gonadal con patrón dominante.

No existe tratamiento definitivo, pero so usan altas dosis de corticoesteroides en las primeras 24 horas del comienzo de la inflamación, en los primeros 4 días y además se utilizan medidas preventivas para infecciones virales y la insuficiencia respiratoria.

La revista OJRD, ha publicado un artículo de revisión sobre esta enfermedad genética:

Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: clinical and genetic aspects. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:80 (1 December 2011)

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Lunes 14 / noviembre / 2011

Consenso en el diagnóstico y seguimiento de la Mucopolisacaridosis II o Enfermedad de Hunter

Filed under: Buenas prácticas — genetica — noviembre 14th, 2011 — 16:55

La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) o síndrome Hunter es una enfermedad genética lisosomal deficiencia de la enzima iduronato sulfatasa 2, que trae como consecuencia el acúmulo progresivo de glicosaminoglicanos en diferentes tejidos del organismo y requiere de una intervención por múltiples especialidades médicas en su evolución.

Un conjunto de expertos en el diagnóstico y evaluación de estos pacientes se han reunido para marcar las pautas en el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes como una opinión de consenso.

La MPS II está categorizada tradicionalemte como severa, moderada o atenuada, basada
en la edad de comienzo de los síntomas y la presencia o ausencia de manifestaciones neurológicas y la supervivencia.Esta clasificación simplifica la heterogeneidad clínica de esta enfermedad por lo que recomiendan que los hallazgos característicos para la sospecha incluyan:

Facies tosca, macrocefalia, hipertrofia de amígdalas y adenoides, dentición irregular, otitis media a repetición, abdomen distendido, hepatoesplenomegalia, hernias abdominales e inguinales y piel engrosada y áspera. También tienen baja talla aunque en algún momento pueden parecer más altos que lo que debían ser, después enlentece el crecimiento.

En cuanto a los síntomas hay cambios en el sistema musculoesquelético, ojos, tractus gastrointestinal, vías respiratorias, sistema cardiovascular y nervioso y deben verse evolutivamente más que un corte puntual.

El algoritmo para el diagnóstico incluye:
Análisis cuantitativo y cualitativo en orina como herramienta preliminar de discriminación.

La prueba diagnóstica más importante es la determinación de la actividad enzimática en leucocitos, plasma o fibroblastos. La sangre seca es estable por varios días a temperatura ambiente para el diagnóstico.

También esta enzima está deficiente en el déficit de sulfatasa múltiple por lo que hay que determinar alguna otra sulfatasa.

El diagnóstico molecular es útil e importante para el asesoramiento genético sobre todo cuando los resultados son inconclusos y hay un fenotipo dudoso.

Debe hacerse un árbol genealógico detallado para evaluar otros familiares en riesgo que requieran estudio de portadoras.

El diagnóstico prenatal y preimplantación puede ser útil en la identificación de fetos y embriones enfermos. No siempre es necesario el conocimiento previo de la mutación en la familia para estos diagnósticos.

Si la madre ha sido diagnosticada como portadora obligada, deben ofrecerse procederes para toma de muestra y diagnóstico prenatla que incluyen estudio de vellosidades coriales, amniocentesis o cordocentesis.

Si no se conoce la mutación familiar deben secuenciarse las regiones codificantes del gen comenzando por las de más altas tasas de mutaciones como el exón IX ó buscar las más frecuentes como S333L. Los rearreglos complejos entre el pseudogen de la iduronato sulfatasa 2, también pueden detectarse por PCR.

El advenimiento de una terapéutica para la enfermedad requiere de una herramienta para la evaluación funcional de estos pacientes que aún no está creada.

Se han propuesto los marcadores urinarios como los glicosaminoglicanos y el cofactor de la heparina-trombina II, así como también la evaluación conductual, física y bioquímica por 6 a 12 meses después de iniciado el tratamiento.
El asesoramiento debe incluir evaluacion de los sistemas musculoesquelético, cardiovascular, oídos, vías respitratorias, ojos, piel, SNC, abdomen, sistema gastrointestinal, cooperación y función cognitiva.

Una vez que se confirma el diagnóstico de MPS II se discute el tratamiento con remplazo enzimático con idursulfatasa o elaprase a 0.5mg/kg endovenosa semanal. Otras alternativas como el trasplante de células madre usando células de cordón umbilical o hematopoyéticas tanto de médula ósea como periféricas.

Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease.

Scarpa M, Almassy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce IA, De Meirleir L, Guffon N, Guillen-Navarro E, Hensman P, Jones S, Kamin W, Kampmann C, Lampe C, Lavery CA, Leao Teles E, Link B, Lund AM, Malm G, Pitz S, Rothera M, Stewart C, Tylki-Szymanska A, van der Ploeg A, Walker R, Zeman J, Wraith JE
Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 (7 November 2011)

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Lunes 10 / octubre / 2011

Diagnóstico diferencial de los síndromes orodigitofaciales

Filed under: Buenas prácticas — genetica — octubre 10th, 2011 — 19:27

Los síndromes orodigitofaciales son muy parecidos en sus manifestaciones clínicas y tienen modos diferentes de herencia. El diagnóstico diferencial entre ellos es muy importante para marcar el pronóstico de cada caso. Se piensa que todos los tipos sean causados por proteínas que interfieren en la función de los cilios por lo cual se considera una cciliopatía.

El síndrome Orodigitofacial tipo 1 (ODF1), también conocido como Papillon-Leage o síndrome Psaume, está causado por mutaciones en el gen CXORF5 ubicado en locus Xp22.2 y está registrado en OMIM con el número 311200.

Se considera una ciliopatía porque el producto génico del CXORF5 se localiza en el centrosoma y la membrana basal del cuerpo de los cilios primarios.
Heterogeneidad clínica porque otros dos síndromes son causados por mutaciones en este gen: Simpson-Golabi-Behmel tipo 2 (GBS2-300209) y síndrome Joubert (JBTS10-300804)

Se caracteriza por malformaciones de la cara, cavidad oral y dedos.
Se transmite ligada al X dominante con letalidad en los varones.
Asimetría de la bóveda craneana, fosas nasales y mandíbula.
Apariencia granular de la piel de la cara con alopecia difusa y pelo seco.
Aumento de la distancia ínterorbitaria.
Aplasia de los cartílagos alares.
Rebordes alveolares gruesos, frénula oral accesoria con hendiduras alveolares y linguales.
Lengua lobulada, bífida o con nódulos.
Dentición anormal, malposición dentaria, ausencia de incisivos laterales y caries frecuentes.
Malformaciones digitales como sindactilia, mano en tridente, clinodactilia, braquidactilia, polidactilia unilateral en pies y temblor familiar.
SNC afectado en el 40% de los casos con RM, agenesia de cuerpo calloso, quistes intracerebrales, hidrocefalia, hipoplasia del vermis cerebeloso, polimicrogiria, heterotopias neuronales, malformación de Dandy Walker.

Pueden presentar enfermedad fibroquística del hígado, páncreas y PKD
DD del tipo I:

Tiene enfermedad poliquística renal en el adulto con quistes a predominio glomerulares
Mineralización anormal de los huesos de las manos y pies.

En las portadoras puede verse malposición de un canino o premolar con hipertrofia de la parte lateral de la frénula.

Correlación fenotipo-genotipo:
Los quistes renales se asocian con mutaciones en sitios de empalme.
La discapacidad intelectual se asocial con mutaciones en los exones: 3, 8, 9, 13 y 16
Las anomalías dentarias se asocian con mutaciones en los dominios de enrollado.
El 30% de los casos tuvo inactivación del X no aleatoria.

Hay similitudes fenotípicas entre los ODF y las ciliopatías que sugieren que otros tipos de ODF puedan estar causados por mutaciones en proteínas ciliares.

Todos los ODF excepto el V tienen iguales anomalías orales, faciales y digitales

  • El tipo II o síndrome Mohr (%252100)
  • El III o Sugarman es AR y tiene polidactilia solo postaxial, nariz bulbosa, dientes extrapequeños, máculas rojas y parpadeo oscilante con sacudidas mioclónicas llamados movimientos oculares como metronónomo.
  • El IV Burn Baraitser (%258860) es AR y tiene displasia tibial con tibias cortas, polidactilia pre o postaxial de manos y pies, pies varos, metáfisis anchas, y sordera.
  • El V o Thurston AR tiene LL o PH en línea media, frénula duplicada, polidactilia en manos y pies postaxial.
  • El VI o Varadi (%277170) AR tiene polisindactilia preaxial de pies y postaxial de manos, metacarpianos en Y sobre todo los del centro de la mano, anomalías cerebelosas, déficit de hormona de crecimiento, hamartomas hipotalámicos, hipogonadismo hipogonadotrópico. El DD clínico es difícil con el Pallister Hall. Está caussado por mutaciones homocigóticas en el gen TMEM216.
  • El VII o Whelan hay reportada hidronefrosis, pelo áspero, asimetría y debilidad facial y apéndices preauriculares.
  • El VIII es ligado al X recesivo (%300484) con epiglotis hipoplásica, polidactilia pre y postaxial de las manos y preaxial de los pies (hallux bífido), baja talla, tibias cortas, anomalías laríngeas, incisivos centrales ausentes o hipoplásicos, punta nasal bífida y ramificación de los metacarpianos.
  • El tipo IX (%258865) AR tiene anomalías retinianas como colobomas, hamartomas, desprendimiento de retina y zonas atróficas.
  • En el tipo X (165590)con aplasia fibular la herencia es AD.
  • El tipo XI o síndrome Gabrielli (%612913) se presentan hendiduras o fusiones vertebrales cervicales labio leporino con paladar hendido y hediduras de huesos del cráneo de línea media.
  • El ODF XII con mielomeningocele, estenosis de acueducto de Silvio y anomalías cardiacas.
  • El ODF XIII con síntomas psiquiátricos, epilepsia y anomalías en la RMN de leucoaraiosis.

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