Diabetes mellitus

22 octubre 2020

Embarazo y metformina

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 9:08

Feig DS, Donovan LE, Zinman B, et al. Metformin in women with type 2 diabetes in pregnancy (MiTy): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Oct;8(10):834-844. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30310-7. (Original study)
Abstract
BACKGROUND: Although metformin is increasingly being used in women with type 2 diabetes during pregnancy, little data exist on the benefits and harms of metformin use on pregnancy outcomes in these women. We aimed to investigate the effects of the addition of metformin to a standard regimen of insulin on neonatal morbidity and mortality in pregnant women with type 2 diabetes.
METHODS: In this prospective, multicentre, international, randomised, parallel, double-masked, placebo-controlled trial, women with type 2 diabetes during pregnancy were randomly assigned from 25 centres in Canada and four in Australia to receive either metformin 1000 mg twice daily or placebo, added to insulin. Randomisation was done via a web-based computerised randomisation service and stratified by centre and pre-pregnancy BMI (<30 kg/m2 or =30 kg/m2) in a ratio of 1:1 using random block sizes of 4 and 6. Women were eligible if they had type 2 diabetes, were on insulin, had a singleton viable pregnancy, and were between 6 and 22 weeks plus 6 days’ gestation. Participants were asked to check their fasting blood glucose level before the first meal of the day, before the last meal of the day, and 2 h after each meal. Insulin doses were adjusted aiming for identical glucose targets (fasting glucose <5•3 mmol/L [95 mg/dL], 2-h postprandial glucose <6•7 mmol/L [120 mg/dL]). Study visits were done monthly and patients were seen every 1-4 weeks as was needed for standard clinical care. At study visits blood pressure and bodyweight were measured; patients were asked about tolerance to their pills, any hospitalisations, insulin doses, and severe hypoglycaemia events; and glucometer readings were downloaded to the central coordinating centre. Participants, caregivers, and outcome assessors were masked to the intervention. The primary outcome was a composite of fetal and neonatal outcomes, for which we calculated the relative risk and 95% CI between groups, stratifying by site and BMI using a log-binomial regression model with an intention-to-treat analysis. Secondary outcomes included several relevant maternal and neonatal outcomes. The trial was registered with ClinicalTrials.gov, NCT01353391.
FINDINGS: Between May 25, 2011, and Oct 11, 2018, we randomly assigned 502 women, 253 (50%) to metformin and 249 (50%) to placebo. Complete data were available for 233 (92%) participants in the metformin group and 240 (96%) in the placebo group for the primary outcome. We found no significant difference in the primary composite neonatal outcome between the two groups (40% vs 40%; p=0•86; relative risk [RR] 1•02 [0•83 to 1•26]). Compared with women in the placebo group, metformin-treated women achieved better glycaemic control (HbA1c at 34 weeks’ gestation 41•0 mmol/mol [SD 8•5] vs 43•2 mmol/mol [-10]; 5•90% vs 6•10%; p=0•015; mean glucose 6•05 [0•93] vs 6•27 [0•90]; difference -0•2 [-0•4 to 0•0]), required less insulin (1•1 units per kg per day vs 1•5 units per kg per day; difference -0•4 [95% CI -0•5 to -0•2]; p<0•0001), gained less weight (7•2 kg vs 9•0 kg; difference -1•8 [-2•7 to -0•9]; p<0•0001) and had fewer caesarean births (125 [53%] of 234 in the metformin group vs 148 [63%] of 236 in the placebo group; relative risk [RR] 0•85 [95% CI 0•73 to 0•99]; p=0•031). We found no significant difference between the groups in hypertensive disorders (55 [23%] in the metformin group vs 56 [23%] in the placebo group; p=0•93; RR 0•99 [0•72 to 1•35]). Compared with those in the placebo group, metformin-exposed infants weighed less (mean birthweight 3156 g [SD 742] vs 3375 g [742]; difference -218 [-353 to -82]; p=0•002), fewer were above the 97th centile for birthweight (20 [9%] in the metformin group vs 34 [15%] in the placebo group; RR 0•58 [0•34 to 0•97]; p=0•041), fewer weighed 4000 g or more at birth (28 [12%] in the metformin group vs 44 [19%] in the placebo group; RR 0•65 [0•43 to 0•99]; p=0•046), and metformin-exposed infants had reduced adiposity measures (mean sum of skinfolds 16•0 mm [SD 5•0] vs 17•4 [6•2] mm; difference -1•41 [-2•6 to -0•2]; p=0•024; mean neonatal fat mass 13•2 [SD 6•2] vs 14•6 [5•0]; p=0•017). 30 (13%) infants in the metformin group and 15 (7%) in the placebo group were small for gestational age (RR 1•96 [1•10 to 3•64]; p=0•026). We found no significant difference in the cord c-peptide between groups (673 pmol/L [435] in the metformin group vs 758 pmol/L [595] in the placebo group; p=0•10; ratio of means 0•88 [0•72 to 1•02]). The most common adverse event reported was gastrointestinal (38 events in the metformin group and 38 events in the placebo group).
INTERPRETATION: We found several maternal glycaemic and neonatal adiposity benefits in the metformin group. Along with reduced maternal weight gain and insulin dosage and improved glycaemic control, the lower adiposity and infant size measurements resulted in fewer large infants but a higher proportion of small-for-gestational-age infants. Understanding the implications of these effects on infants will be important to properly advise patients who are contemplating the use of metformin during pregnancy.
FUNDING: Canadian Institutes of Health Research, Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, University of Toronto.
Fecha:27/9/2020

https://www.evidencealerts.com/Articles/AlertedArticle/94387

13 octubre 2020

Insulina Icodec una vez a la semana en diabetes tipo 2

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 8:54

Rosenstock J, Bajaj HS, Janez A, et al. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med. 2020 Sep 22. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. (Original study)
Abstract
BACKGROUND: It is thought that a reduction in the frequency of basal insulin injections might facilitate treatment acceptance and adherence among patients with type 2 diabetes. Insulin icodec is a basal insulin analogue designed for once-weekly administration that is in development for the treatment of diabetes.
METHODS: We conducted a 26-week, randomized, double-blind, double-dummy, phase 2 trial to investigate the efficacy and safety of once-weekly insulin icodec as compared with once-daily insulin glargine U100 in patients who had not previously received long-term insulin treatment and whose type 2 diabetes was inadequately controlled (glycated hemoglobin level, 7.0 to 9.5%) while taking metformin with or without a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor. The primary end point was the change in glycated hemoglobin level from baseline to week 26. Safety end points, including episodes of hypoglycemia and insulin-related adverse events, were also evaluated.
RESULTS: A total of 247 participants were randomly assigned (1:1) to receive icodec or glargine. Baseline characteristics were similar in the two groups; the mean baseline glycated hemoglobin level was 8.09% in the icodec group and 7.96% in the glargine group. The estimated mean change from baseline in the glycated hemoglobin level was -1.33 percentage points in the icodec group and -1.15 percentage points in the glargine group, to estimated means of 6.69% and 6.87%, respectively, at week 26; the estimated between-group difference in the change from baseline was -0.18 percentage points (95% CI, -0.38 to 0.02, P = 0.08). The observed rates of hypoglycemia with severity of level 2 (blood glucose level, <54 mg per deciliter) or level 3 (severe cognitive impairment) were low (icodec group, 0.53 events per patient-year; glargine group, 0.46 events per patient-year; estimated rate ratio, 1.09; 95% CI, 0.45 to 2.65). There was no between-group difference in insulin-related key adverse events, and rates of hypersensitivity and injection-site reactions were low. Most adverse events were mild, and no serious events were deemed to be related to the trial medications.
CONCLUSIONS: Once-weekly treatment with insulin icodec had glucose-lowering efficacy and a safety profile similar to those of once-daily insulin glargine U100 in patients with type 2 diabetes. (Funded by Novo Nordisk; NN1436-4383 ClinicalTrials.gov number, NCT03751657.).
Fecha:9/10/2020
Fuente: https://www.evidencealerts.com/Articles/AlertedArticle/94422

6 octubre 2020

Inclisiran para el tratamiento de la hipercolesterolemia(revisión sistemática)

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 9:38

Khan SA, Naz A, Qamar Masood M, et al. Meta-Analisis del Inclisiran para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Am J Cardiol. 2020 Aug 15. pii: S0002-9149(20)30866-3. doi: 10.1016/j.amjcard.2020.08.018. (Systematic review)

Resumen
La terapia con estatinas se mantiene como el estandar de oro para controlar la hipercolesterolemia. No obstante un número importante de pacientes no llegan a alcanzar las dianas de normalidad en las lipoproteinas de baja densidad(LDL) a pesar del empleo de las dosis máximas del tratamiento con estatinas y algunos no toleran estos fármacos. La aprobación de los inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 está cambiando las posibilidades para esos pacientes. Aunque la necesidad de frecuentes inyecciones limita la aceptación y el empleo para estos enfermos. Recientemente, la inyección de inclisiran dos veces al año, una discreta interferencia en el RNA, ha demostrado inhibir la síntesis hepática de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo. Sin embargo, en ensayos clínicos seleccionando al azar los pacientes han sido subestimados para los puntos finales clínicos, haciendo necesario un meta-análisis de esos ensayos. La diferencia de medias en el peso fue descrita para describir las variables continuas y el grupo de índices de riesgo, calculado empleando el modelo de efectos aleatorios que se utilizaron para describir las variables discretas.. Los datos de 3 ensayos clínicos aleatorizados comprendieron 3,600 pacientes que mostraban que el inclisiran disminuia el LDL-colesterol en 51% (Intervalo de confidencia de 95%, 48 to 53%; p < 0.001) comparado contra placebo. Esto fue asociado con una 24% mas bajo de eventos adversos cardiovasculares (Riesgo relativo=0.76; Intervalo de confidencia de 95% , 0.61 to 0.92). Fue significativo la disminución del colesterol total en 37%, apolipoproteina B en 41%, y no la HDL-colesterol para un 45% ( p < 0.001). No se encontraron diferencias en los eventos adversos ni trastornos en las pruebas de función hepática o niveles de creatinina entre las estrategias de tratamiento.. Sin embargo, una reacción ligera en el sitio de la inyección del inclisiran se presentó en el grupo que recibió el tratamiento. En conclusiones,  en los pacientes con hipercolesterolemia el inclisiran dsiminuyó los niveles de LDL cholesterol en 51% sin eventos adversos significativos. Adicionalmente estuvo asociado el tratamiento con una tasa más baja de eventos adversos cardiovasculares.

FECHA: 30/9/2020
Fuente: https://www.evidencealerts.com/Articles/AlertedArticle/94333

5 octubre 2020

Nuevas Guias en Diabetes

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 17:58

Guías clínicas de la Asociación Americana de Diabetes. La ADA         ( American Diabetes Association) ha publicado recientemente sus Estándares de Cuidados Médicos en Diabetes 2020.

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La red del Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud (GEDAPS) originario de Cataluña, hace un análisis, en español, de las nuevas Guías clínicas de la ADA (Los Standards of Medical Care in Diabetes 2020, Resumen redGDPS (ADA 2020). Ud.

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21 septiembre 2020

Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 2 y sus complicaciones

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 8:57

farmacias-1024x680A nivel mundial, el número de personas con diabetes mellitus se ha cuadruplicado en las últimas tres décadas, y la diabetes mellitus es la novena causa principal de muerte.

Autor: Yan Zheng, Sylvia H. Ley, Frank B. Hu. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb;14(2):88-98.

Resumen
-A nivel mundial, el número de personas con diabetes mellitus se ha cuadruplicado en las últimas tres décadas, y la diabetes mellitus es la novena causa principal de muerte.
-Aproximadamente 1 de cada 11 adultos en todo el mundo ahora tiene diabetes mellitus, el 90% de los cuales tiene diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Asia es un área importante de la epidemia global de DM 2 que está emergiendo rápidamente, con China e India como los dos principales epicentros.
-Aunque la predisposición genética determina en parte la susceptibilidad individual a la DM2, una dieta poco saludable y un estilo de vida sedentario son importantes impulsores de la epidemia mundial actual.
-Los factores de desarrollo tempranos (como las exposiciones intrauterinas) también tienen un papel en la susceptibilidad a la DM2 más adelante en la vida.
-Muchos casos de DM2 podrían prevenirse con cambios en el estilo de vida, que incluyen mantener un peso corporal saludable, consumir una dieta saludable, mantenerse físicamente activo, no fumar y beber alcohol con moderación.
-La mayoría de los pacientes con DM2 tienen al menos una complicación, y las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes.
-Esta revisión proporciona una visión actualizada de la epidemiología global de la DM2, así como de la dieta, el estilo de vida y otros factores de riesgo para la DM2 y sus complicaciones.

Puntos clave
• A nivel mundial, aproximadamente 1 de cada 11 adultos tiene diabetes mellitus (el 90% tiene diabetes mellitus tipo 2 (DM2)), y Asia es el epicentro de esta epidemia mundial de DM2.
• Los principales factores impulsores de la epidemia mundial de T2DM incluyen sobrepeso y obesidad, estilo de vida sedentario y un mayor consumo de dietas poco saludables que contienen altos niveles de carne roja y carne procesada, granos refinados y bebidas azucaradas.
• Dada su influencia global, es esencial romper el círculo vicioso de la diabetes mellitus engendrando más diabetes mellitus durante generaciones mediante la implementación de estrategias efectivas para prevenir la diabetes mellitus gestacional.
• Entre los pacientes con DM2, las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad, y las complicaciones renales son altamente prevalentes en pacientes con diabetes mellitus en Asia.
• Ensayos clínicos importantes han demostrado que las modificaciones en la dieta y el estilo de vida son efectivas para prevenir la DM2 en individuos de alto riesgo.
• Las estrategias de manejo de la DM2 que incluyen modificaciones en el estilo de vida, apoyo social y asegurar la adherencia a la medicación son clave para reducir la incidencia de complicaciones de diabetes mellitus.
Puntos clave
• A nivel mundial, aproximadamente 1 de cada 11 adultos tiene diabetes mellitus (el 90% tiene diabetes mellitus tipo 2 (DM2)), y Asia es el epicentro de esta epidemia mundial de DM2.
• Los principales factores impulsores de la epidemia mundial de T2DM incluyen sobrepeso y obesidad, estilo de vida sedentario y un mayor consumo de dietas poco saludables que contienen altos niveles de carne roja y carne procesada, granos refinados y bebidas azucaradas.
• Dada su influencia global, es esencial romper el círculo vicioso de la diabetes mellitus engendrando más diabetes mellitus durante generaciones mediante la implementación de estrategias efectivas para prevenir la diabetes mellitus gestacional.
• Entre los pacientes con DM2, las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad, y las complicaciones renales son altamente prevalentes en pacientes con diabetes mellitus en Asia.
• Ensayos clínicos importantes han demostrado que las modificaciones en la dieta y el estilo de vida son efectivas para prevenir la DM2 en individuos de alto riesgo.
• Las estrategias de manejo de la DM2 que incluyen modificaciones en el estilo de vida, apoyo social y asegurar la adherencia a la medicación son clave para reducir la incidencia de complicaciones de diabetes mellitus.

Fisiopatología y principales factores de riesgo
Cuando las asas de retroalimentación entre la acción de la insulina y la secreción de insulina no funcionan correctamente, la acción de la insulina en los tejidos sensibles a su acción como el hígado, los músculos y el tejido adiposo (resistencia a la insulina) y la secreción de insulina por las células β del islote pancreático se ven afectadas, lo que resulta en niveles anormales de glucosa en sangre.
En la DM2, la resistencia a la insulina contribuye al aumento de la producción de glucosa en el hígado y a la disminución de la absorción de glucosa en el músculo y el tejido adiposo a
un nivel establecido de insulina. Además, la disfunción de las células β produce una liberación reducida de insulina, que es insuficiente para mantener los niveles normales de glucosa.
En las últimas tres décadas, los avances en la investigación epidemiológica en DM2 han mejorado nuestra comprensión de una amplia gama de factores de riesgo para el desarrollo de DM2.
Los determinantes de la DM2 consisten en una matriz de factores genéticos, epigenéticos y de estilo de vida que interactúan entre sí y operan dentro del entorno físico-sociocultural más amplio.
Aunque la predisposición individual a la DM2 tiene una base genética sólida, la evidencia de los estudios epidemiológicos sugiere que muchos casos de DM2 pueden prevenirse con modificaciones en el estilo de vida.
Sobrepeso y obesidad
La prevalencia de DMT2 está aumentando en paralelo con la creciente incidencia de obesidad en la mayoría de los países desarrollados, como los Estados Unidos, así como en los países en desarrollo, como China.
Por el contrario, se observó una reducción sustancial en la incidencia de diabetes mellitus luego de una reducción en la población del peso corporal a principios de la década de 1990 en Cuba como resultado de una crisis económica.
A nivel mundial, la prevalencia de obesidad estandarizada por edad (definida como un IMC ≥30 kg / m2) aumentó de 3.2% en 1975 a 10.8% en 2014 en hombres y de 6.4% a 14.9% en mujeres. Si estas tendencias continúan, lo global se estima que la prevalencia de obesidad alcanzará el 18% en hombres y superará el 21% en mujeres para 2025.
El exceso de adiposidad, evaluado por un IMC alto, es el factor de riesgo más fuerte para T2DM y está asociado con muchas anormalidades metabólicas que resultan en resistencia a la insulina. Además, la obesidad abdominal evaluada por la circunferencia de la cintura o la relación cintura-cadera predice el riesgo de DM2 independientemente del IMC.
A nivel individual, el tratamiento de la obesidad con cirugía de pérdida de peso (bariátrica) ha demostrado su eficacia en la prevención y resolución de la T2DM. Sin embargo, este enfoque es costoso y es poco probable que revierta la epidemia actual de diabetes mellitus.
Por lo tanto, las estrategias a nivel de población para la prevención de la obesidad son críticas. Para abordar la doble epidemia de obesidad y diabetes mellitus, debemos considerar las
causas fundamentales de estas enfermedades, en particular las elecciones de alimentación y estilo de vida poco saludables.

Factores de dieta y estilo de vida
La modificación de la dieta y el estilo de vida es un aspecto importante de la prevención de la DM2. Los principales ensayos clínicos han demostrado que las intervenciones intensivas en el estilo de vida pueden reducir la incidencia de diabetes mellitus en un 58% en comparación con los grupos de control.
Sin embargo, cuando las intervenciones en el estilo de vida no son factibles, la terapia farmacológica puede considerarse como una estrategia para prevenir el desarrollo de DM2.
Por ejemplo, la metformina redujo la incidencia de DM2 en un 31% durante un período de seguimiento promedio de 2.8 años entre individuos de alto riesgo de los EE. UU. que no tenían diabetes mellitus. Del mismo modo, la metformina redujo el riesgo de DM2 en ensayos clínicos en India y China.
Una dieta que contiene grasas y carbohidratos de alta calidad (es decir, baja en ácidos grasos trans, alta en ácidos grasos poliinsaturados y con un bajo índice glucémico y carga glucémica) en lugar de las grasas y carbohidratos de baja calidad es más importante que la cantidad relativa de estos nutrientes para la prevención de la DM.
Las recomendaciones dietéticas para prevenir la DM2 suelen promover dietas ricas en granos enteros, frutas, verduras, nueces y legumbres y bajas en granos refinados, carne roja o procesada y bebidas azucaradas.
La adhesión a una dieta de alta calidad, como la dieta mediterránea estuvo fuertemente asociada con un riesgo reducido de DM2.
En los países asiáticos, como China y Corea del Sur, una rápida transición nutricional en las últimas dos o tres décadas que se caracterizó por una mayor ingesta energética de azúcares, productos animales y granos refinados y un menor consumo de cereales es uno de los principales contribuyentes a la epidemia de diabetes tipo 2. Además, la desnutrición (por ejemplo, la exposición a la hambruna) durante la vida temprana podría aumentar el riesgo de DMT2 más adelante en la vida.
Actividad física
El aumento de la actividad física es un componente esencial de todos los ensayos efectivos basados en el estilo de vida para la prevención de la DM2.
La evidencia prospectiva ha demostrado que tanto el ejercicio aeróbico como el entrenamiento de resistencia tienen efectos beneficiosos para prevenir la T2DM.
Tabaquismo
Un metaanálisis encontró una relación dosis-respuesta entre el número de cigarrillos fumados y el riesgo de DM2, y los fumadores actuales tenían un riesgo 45% mayor de DM2 que los no fumadores. Un alto nivel de exposición al humo de segunda mano se ha asociado con un mayor riesgo de T2DM.
Los fumadores tienen más probabilidades de tener acumulación de grasa central que los no fumadores, y se sabe que fumar induce resistencia a la insulina y respuestas compensatorias de secreción de insulina lo que podría explicar el mayor riesgo de DMT2 en las personas que fuman.
Consumo de alcohol
El consumo moderado de alcohol se ha asociado con un riesgo reducido de T2DM. Un metaanálisis de 20 estudios de cohortes encontró una relación en forma de U entre el consumo de alcohol y el riesgo de DM2 para ambos sexos. Puede haber diferencias de sexo en la relación alcohol-DM2 debido a posibles diferencias de sexo en la farmacocinética del alcohol que dependen en gran medida de la composición corporal.
Los mensajes de salud pública sobre el consumo moderado de alcohol deben difundirse con cautela dentro de un contexto culturalmente apropiado, particularmente teniendo en cuenta el aumento constante del consumo de alcohol en muchos países asiáticos y la carga de salud del consumo excesivo de alcohol en el este de Europa.
Genómica e interacciones genético-ambientales
Aunque muchos casos de DM2 podrían prevenirse manteniendo un peso corporal adecuado y siguiendo un estilo de vida saludable, algunas personas con prediabetes mellitus son más susceptibles a la DM2 que otras, lo que sugiere que existen diferencias individuales en respuesta a las intervenciones de estilo de vida.
Evidencia sustancial de estudios de gemelos y familiares ha sugerido una base genética de T2DM. Durante la última década, sucesivas oleadas de estudios de asociación de genoma de T2DM han identificado > 100 señales de asociación robustas, lo que demuestra la naturaleza
de alcohol y el riesgo de DM2 para ambos sexos. Puede haber diferencias de sexo en la relación alcohol-DM2 debido a posibles diferencias de sexo en la farmacocinética del alcohol que dependen en gran medida de la composición corporal.
Los mensajes de salud pública sobre el consumo moderado de alcohol deben difundirse con cautela dentro de un contexto culturalmente apropiado, particularmente teniendo en cuenta el aumento constante del consumo de alcohol en muchos países asiáticos y la carga de salud del consumo excesivo de alcohol en el este de Europa.

Biomarcadores y metabolómica
Los biomarcadores de las vías de señalización anormal de adipocitos, inflamación subclínica, disfunción endotelial y sobrecarga de hierro han mejorado nuestra comprensión de la complejidad de la fisiopatología T2DM.
Sin embargo, la capacidad de estos biomarcadores para predecir el riesgo futuro de DM2 más allá de las medidas antropométricas, los factores de estilo de vida y los niveles de glucosa y lípidos en ayunas aún es discutible.
En los últimos años, un conjunto novedoso y complementario de biomarcadores de T2DM ha sido generado en gran medida por estudios metabolómicos, que analizan sistemáticamente los metabolitos en una muestra biológica.

Orígenes en el desarrollo de la diabetes tipo 2
La hipótesis del “genotipo ahorrador” postula que los genes que favorecen el metabolismo eficiente y el almacenamiento de energía fueron seleccionados positivamente como resultado de la presión evolutiva por ciclos repetidos de hambrunas. Estos genotipos son desadaptativos en muchos entornos modernos.
En contraste con la hipótesis del “genotipo ahorrador”, la hipótesis del “fenotipo ahorrador” (orígenes en el desarrollo) postula un desajuste entre los entornos de desarrollo temprano (intrauterino) y los entornos de la edad adulta.
Esta hipótesis propone que las adaptaciones en respuesta a la desnutrición fetal que conducen a cambios metabólicos y estructurales. Los cambios (por ejemplo, la disminución de la masa y la función de las células β y el aumento de la resistencia a la insulina) son beneficiosos para la supervivencia temprana, pero podrían aumentar el riesgo de enfermedades crónicas, como la DM2, en la edad adulta.
Otros factores
El interés en el papel del microbioma intestinal en el desarrollo de T2DM ha estallado en los últimos años, y la variación en la diversidad y composición de la microbiota intestinal se ha relacionado con la aparición de diabetes.
La evidencia también sugiere que la contaminación del aire ambiental es un factor de riesgo emergente para diabetes tipo 2, especialmente en los países en desarrollo donde el rápido aumento de la urbanización ha introducido altos niveles de contaminación exterior e interior.
Además, el uso de algunos medicamentos, como las estatinas, las tiazidas y los betabloqueantes, se ha asociado con un mayor riesgo de diabetes.
Epidemiología de complicaciones de la diabetes
Las complicaciones de la diabetes mellitus se han dividido tradicionalmente en complicaciones macrovasculares (enfermedad cardiovascular (ECV)) y microvasculares (afectan el riñón, la retina y el sistema nervioso).
Enfermedad cardiovascular
Incluye enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular, es la causa principal de morbilidad y mortalidad en los Estados Unidos. En pacientes con DM2, la ECV generalmente se desarrolla 14.6 años antes y con mayor severidad, que en individuos sin diabetes mellitus.
Además, los individuos con DM2 tienen el doble de probabilidades de desarrollar ECV que aquellos sin DM2, independientemente de la edad, el tabaquismo, el IMC y la presión arterial
sistólica. La diabetes mellitus se ha asociado con un riesgo de muerte por causas vasculares más del doble. Este exceso de riesgo afecta desproporcionadamente a las mujeres.
Enfermedad renal
Aproximadamente el 10% de las muertes en personas con DM2 son atribuibles a insuficiencia renal. La diabetes mellitus causa el 44% de los casos incidentes de enfermedad renal en etapa terminal en los Estados Unidos. Alrededor del 25% de los pacientes con DM2 tienen enfermedad renal diabética, que se define como albuminuria persistente, tasa de filtración glomerular estimada reducida persistente o ambas.

Otras complicaciones
-La prevalencia de la retinopatía diabética es aproximadamente del 28,5% en los Estados Unidos y oscila entre el 16% y el 35% en los países asiáticos.
-La DM2 es la principal causa de amputaciones no traumáticas de miembros inferiores en los EE. UU.
-Directa o indirectamente, la DM2 también podría aumentar los riesgos de trastornos en los sistemas músculo-esquelético, hepático y digestivo, así como la función cognitiva y los trastornos de salud mental, y podría aumentar la incidencia de algunos cánceres, por ejemplo, los de hígado, páncreas y endometrio.
-Varias comorbilidades clave, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la apnea obstructiva del sueño y la depresión, están asociadas con la DM2.
Gestión de la diabetes tipo 2
La modificación del estilo de vida, incluida la pérdida de peso, el aumento de la actividad física y la adopción de una dieta saludable, sigue siendo una de las estrategias de primera línea para el tratamiento de la DM2.
En el ensayo Look AHEAD (Acción para la salud en la diabetes) en los EE. UU .133, una intervención intensiva de estilo de vida de 4 años a través de la restricción calórica y el aumento de la actividad física lograron una mayor pérdida de peso, mejores perfiles de riesgo cardiometabólico y una menor necesidad de medicamentos para controlar los factores de riesgo de ECV.
Sin embargo, después de un período de seguimiento medio de 9.6 años, el ensayo se terminó porque la intervención no redujo la tasa de eventos de ECV.
Hay evidencias que sugieren que es más beneficioso combinar ejercicios aeróbicos y de resistencia que realizar solo un tipo de ejercicio cuando el tiempo disponible para hacer ejercicio es limitado.
El análisis de subgrupos post hoc de los datos del ensayo PREDIMED, que se realizó en España, reveló que una dieta mediterránea redujo significativamente el riesgo de ECV (en ~ 30%) en los participantes con diabetes mellitus.
Además, una dieta mediterránea enriquecida con aceite de oliva virgen extra podría proteger contra la retinopatía diabética, pero no contra la diabetes.
También existe evidencia acerca del rol de las redes sociales de contención como estrategia preventiva.
Conclusiones
La diabetes tipo 2 se asocia con una reducción de 8 años en la esperanza de vida en los Estados Unidos y también tiene un efecto negativo en la calidad de vida, ya que la mayoría de los pacientes también tienen complicaciones. Alrededor del 12% del gasto mundial en salud se empleó en el tratamiento de la DM2 y sus complicaciones relacionadas en 2015.
Una gran cantidad de evidencia proveniente de grandes estudios de observación prospectivos y ensayos clínicos aleatorizados indica que muchos casos de DM2 podrían prevenirse manteniendo un peso corporal saludable con un enfoque en mantener el equilibrio energético al realizar actividad física regular y consumir una dieta saludable.
También es clave prevenir y controlar la diabetes mellitus gestacional para detener el círculo vicioso en el que la diabetes mellitus engendra más diabetes mellitus. La falta de coincidencia entre el entorno de desarrollo temprano (por ejemplo, desnutrición fetal) y el entorno obesogénico de la edad adulta es un factor de riesgo importante para la DM2.
Para el manejo de la DM2, la modificación del estilo de vida, el apoyo social y la adherencia a la medicación son importantes para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares y de otro tipo.
Fecha:19/2/2020
Fuente: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=94710&fuente=inews&utm_source=inews&uid=445164

2 septiembre 2020

Nuevas pautas en 2019 para el control de las ECV y la diabetes

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 9:00

DM2 remisionEstas nuevas pautas están diseñadas para proporcionar orientación sobre el manejo y la prevención de las enfermedades cardiovasculares en personas con o bajo riesgo de desarrollar diabetes.

Recientemente se publicaron nuevas pautas para el manejo y la prevención de las enfermedades cardiovasculares (ECV) en pacientes con diabetes o prediabetes. Francesco Cosentino, MD, PhD, del Instituto Karolinska y Hospital Universitario Karolinska de Estocolmo (Suecia), and Peter J. Grant, MD, de la Universidad de Leeds (Reino Unido), copresidentes de los grupos de trabajo para la redacción de directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes ( EASD), presentaron esta guía durante el Congreso de la ESC 2019. Estas directrices se publicaron simultáneamente en línea el 31 de agosto en el European Heart Journal y en el sitio web de la ESC.

Dichas directrices han sido desarrolladas por la ESC en colaboración con la EASD. Están diseñadas para proporcionar orientación sobre el manejo y la prevención de las enfermedades cardiovasculares en personas con o bajo riesgo de desarrollar diabetes. Las anteriores directrices se presentaron en 2013.
Qué hay de nuevo
Los titulares clave relacionados con las nuevas directrices incluyen consejos sobre los inhibidores del co-transportador-2 de sodio-glucosa (SGLT2), basados en datos procedentes de resultados positivos de ensayos cardiovasculares (CVOTS), que determinan que la metformina ya no es la mejor terapia de primera línea para todo el mundo. Además, el riesgo de ECV se ha restringido a valores medios, altos y muy altos frente a los valores tradicionales de prevención primaria y prevención secundaria.
Reclasificar el riesgo de ECV
Las pautas reclasifican a los pacientes con diabetes de la siguiente manera:
– Riesgo medio de ECV: si son jóvenes, carecen de otros factores de riesgo de ECV y han tenido diabetes durante menos de 10 años.
– Alto riesgo de ECV: si han tenido diabetes durante más de 10 años y tienen al menos otro factor de riesgo, pero sin lesiones en el órgano diana.
– Riesgo muy alto de ECV: si tienen ECV o lesiones en los órganos diana o han tenido diabetes tipo 1 durante más de 20 años.
La metformina ya no se considera la mejor estrategia de primera línea. Para los pacientes no tratados con fármacos con diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares establecidas y pacientes de muy alto riesgo, las nuevas pautas recomiendan la prescripción de inhibidores de SGLT-2 o agonistas del receptor GLP-1. Estos pueden sumarse a la metformina o iniciarse solos.
Tensión arterial y lípidos
El control óptimo de la TA reduce el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, por lo tanto, se debe proporcionar orientación sobre cambios del estilo de vida para las personas con diabetes e hipertensión.
El nuevo objetivo de la TA es intentar que una TA sistólica (TAS) de 130 mmHg en pacientes con diabetes y <130 mmHg si se tolera, y no de 120 mmHg. En las personas mayores (mayores de 65 años), el objetivo para la TAS es mantenerla dentro de un rango de 130 a 139 mmHg. El objetivo de la TA diastólica (TAD) es <80 mmHg, sin llegar a los 70 mmHg.
Las pautas recomiendan como objetivos lipídicos:
– En pacientes con DM2 con riesgo moderado de ECV, se recomienda un objetivo de LDL-C <2,5 mmol / L (100 mg / dL)
– En pacientes con DM2 con alto riesgo de ECV, se recomienda un objetivo de LDL-C de <1,8 mmol / L (70 mg / dL)
– En pacientes con DM2 con riesgo de ECV muy alto, se recomienda un objetivo de LDL-C de <1,4 mmol / L (55 mg / dL)
Las directrices sugieren que, en personas con un riesgo muy alto, con LDL-C persistentemente elevado a pesar de seguir un tratamiento con la dosis máxima de estatina tolerada en combinación con ezetimiba, o en pacientes con intolerancia a las estatinas, se recomienda un inhibidor de PCSK9. Además, podría considerarse el uso de estatinas en pacientes asintomáticos con DM1 mayores de 30 años.
No podemos olvidar el control glucémico y los cambios de estilo de vida, subrayan los autores de esta guía. Aconsejan que las personas con diabetes deberían alcanzar niveles de HBA1c inferiores al 7% para prevenir complicaciones microvasculares que podrían causar lesiones en la vista, la función renal y el sistema nervioso. Se sugiere la monitorización continua de la glucosa (MCG) para ayudar a lograr resultados más óptimos, pero los objetivos individualizados son la clave del éxito.

Los cambios de estilo de vida son clave para prevenir la diabetes y sus complicaciones cardiovasculares. Todos los pacientes con diabetes y prediabetes deberían considerar dejar de fumar, reducir el consumo de calorías, mantener una actividad semanal de moderada a rigurosa (> 150 minutos por semana) y llevar una dieta mediterránea.
Atención centrada en el paciente.
Las pautas terminan con una breve deliberación sobre la importancia de la atención centrada en el paciente. Existen muchos problemas asociados con el mantenimiento de los cambios del estilo de vida y el cumplimiento de los objetivos terapéuticos. Casi la mitad de las personas con diabetes no logran los objetivos de HbA1c, BP y colesterol. Sin embargo, las pautas recomiendan que el mejor enfoque para ofrecer intervenciones educativas o de autogestión es un enfoque centrado en el paciente que fortalezca las capacidades de autogestión para una salud óptima y una vida más larga.
Fecha: 31/8/2019
Fuente: https://diabetesvoice.org/es/atencion-para-la-diabetes/nuevas-pautas-en-2019-para-el-control-de-las-ecv-y-la-diabetes/

Para obtener más información y leer todo el conjunto de nuevas pautas, consulte:  2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Heart Journal, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486. Publicado: 31 de agosto de 2019.

10 julio 2020

Nexo entre obesidad y cáncer de tiroides

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 8:43

Obesidad en niñosSe ha demostrado la asociación entre la obesidad y el colesterol LDL y varios tipos de cáncer, a los que investigadores del Hospital de Sant Pau de Barcelona han sumado otro:el cáncer de tiroides de estirpe epitelial.

Se ha demostrado la asociación entre la obesidad y el colesterol LDL y algunos tipos de cáncer, como los de mama o colon, a los que ahora hay que sumar otro:el cáncer de tiroides de estirpe epitelial (el más frecuente, no hereditario).
Científicos clínicos y básicos del Instituto de Investigación Biomédica del Hospital de la Santa Creu y el Sant Pau, de Barcelona (IBB Sant Pau), publicaron en julio en Scientific Reports un artículo que abre una importante línea de investigación para la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer de tiroides de estirpe epitelial, puesto que lo relaciona con el colesterol LDL y uno de sus principales metabolitos, el 27-hidroxicolesterol (27HC), con su crecimiento y su agresividad.
En concreto, han demostrado que las células tumorales tiroideas proliferan más rápidamente en cultivos que contienen colesterol LDL que en su ausencia, debido a su posterior transformación en 27HC en el interior de esas células. Los estudios in vitro fueron corroborados en tejidos de cáncer epitelial de tiroides humano, donde se observó una asociación directa entre la agresividad del tumor y una disminución de la expresión génica de la principal enzima que elimina la molécula 27HC, la CYP7B1.
Este tipo de tumor es la neoplasia más común del sistema endocrino; se diagnostican unos 122.000 casos nuevos al año en todo el mundo (unos 3.000 en España) y es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres.
La evolución al alza en el número de casos en los últimos veinte años en Occidente, que se ha imputado a la mejora en la detección y el diagnóstico (se suele consultar con rapidez ante la aparición de ganglios y nódulos en el cuello, que en su mayoría resultan benignos), ha provocado que el cáncer de tiroides sea ya uno de los diez tipos de tumores con más prevalencia, superando a los de ovario, vejiga y páncrea
Raros en la infancia
Se trata de tumores muy raros en la infancia, con una prevalencia de alrededor del 1 por ciento, pero, cuando en un niño o adolescente se detecta un nódulo tiroideo, el riesgo de que sea maligno es mayor que en los adultos (aproximadamente el doble).
El incremento en el número de casos ha sido paralelo al aumento del sobrepeso y la obesidad tanto en adultos como en niños en países occidentales, lo que apoyaría que la asociación fuera causal.
La mayoría de estos tumores (aproximadamente el 90 por ciento) tiene un curso favorable con cirugía y terapia con yodo radiactivo. No obstante, hay un 10-15 por ciento de pacientes en los que el tumor resulta muy agresivo, con una tasa de supervivencia a los diez años del 50-70 por ciento. En los pacientes que no responden de manera adecuada, las metástasis más frecuentes se producen en pulmón y huesos; la falta de respuesta a las terapias se asocia inversamente con la supervivencia.
Según ha informado Eugènia Mato, coinvestigadora de este proyecto, junto con Joan Carles-Escolà, a pesar de que se han propuesto como factores responsables de la asociación entre la obesidad y los tumores tiroideos la resistencia a la insulina, la inflamación asociada a la obesidad, las alteraciones inmunitarias, las dislipemias y productos del metabolismo intermediario del colesterol, “no se han identificado los mecanismos celulares, moleculares y bioquímicos implicados en dicha asociación (…). En caso de confirmar nuestra hipótesis, el colesterol y algunos de sus metabolitos podrían ser considerados nuevas dianas terapéuticas en los tumores tiroideos de mal pronóstico”.
Mato es investigadora del CiberBBN (Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, cuya investigadora principal es Rosa Corcoy) y forma parte del grupo de investigación de Endocrinología, Diabetes y Nutrición del IIB Sant Pau, que lidera Didac Mauricio, director del Servicio de Endocrinología del Hospital de Sant Pau. Escolà es investigador del IIB Sant Pau y miembro del grupo de investigación de Bases Metabólicas del Riesgo Cardiovascular, que encabeza Francisco Blanco-Vaca.
En la línea de investigación sobre el papel del colesterol y sus metabolitos en el desarrollo y comportamiento agresivo de los tumores de tiroides del IIB Sant Pau, iniciada hace cuatro años, participan diferentes equipos de investigación que ya suman tres décadas en el estudio de esta enfermedad (desde la clínica hasta la investigación básica traslacional): endocrinología, diabetes y nutrición; bases metabólicas de riesgo cardiovascular; cirugía general y digestiva; investigación clínica en oncología, y patología molecular del cáncer.
Estos investigadores se proponen ahora analizar el papel de las estatinas y otras terapias hipocolesterolemiantes en la progresión tumoral, utilizando modelos celulares establecidos y, en la fase preclínica en modelo experimental de cáncer epitelial de tiroides, realizar un ensayo de eficacia terapéutica de las estatinas y otras terapias. El grupo interdisciplinar considera que, en el caso de confirmar su hipótesis, podría plantearse probar su utilización en un ensayo clínico.
En Oncología
Teresa Ramón y Cajal, oncóloga médica especializada en tumores endocrinos del Hospital de Sant Pau, ha informado que a su especialidad sólo le llegan el 10 por ciento de los casos; en concreto, los pacientes que no han respondido a cirugía y a yodo radiactivo (refractarios iniciales o con el tiempo). En oncología, ha precisado, se valora el curso: “Si es indolente (enfermedad estable) no se justifica tratar; y si es más agresivo, es cuando se va a nuevos tratamientos dirigidos a dianas moleculares específicas (inhibidores selectivos contra diana molecular o antiangiogénicos), que han demostrado alargar la supervivencia libre de progresión, que puede impactar en supervivencia global, que es el máximo objetivo en enfermedad incurable”.
Hasta la aparición de estos tratamientos, la quimioterapia ofrecía respuesta muy baja y con mucha toxicidad, por lo que dejó de indicarse.
Si los resultados del proyecto del IIB Sant Pau resultan favorables a la hipótesis planteada -para financiar esta línea de investigación el grupo desarrolla una campaña de micromecenazgo a través de la plataforma Precipita de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (Fecyt)-, podrían promover un cambio en la clínica, comenzando por tener en cuenta el sobrepeso, la obesidad y el colesterol LDLen pacientes con sospecha de tumor de tiroides.
Por otro lado, hay que recordar que este tipo de cáncer, del que hay varios tipos -diferenciados (incluyendo papilar, folicular y célula Hurthle), medular y anaplásico-, es multifactorial: influyen la genética, estilos de vida y factores ambientales como la exposición a fuentes de radiación (tratamientos médicos y precipitación radiactiva de armas nucleares o accidentes en plantas energéticas) y a disruptores endocrinos.
Experiencia (negativa) de Corea del Sur
Antonio Moral Duarte, director de Cirugía General y Digestiva del Hospital de Sant Pau, de Barcelona, y uno de los dos cirujanos del centro que operan tumores de tiroides en adultos y niños, insta a analizar la experiencia negativa de Corea del Sur con el cribado poblacional de diagnóstico precoz. Ese país asiático puso en marcha un programa público, de detección por ecografía, que afloró muchos casos (más de 40.000) de los cuales la mayor parte fueron sometidos a tiroidectomía radical, lo que causó muchas complicaciones quirúrgicas (extirpación de glándulas paratiroides, parálisis de cuerdas vocales…) y obligó a tratarlas de por vida.
La experiencia, recogida por la revista New England en 2014, dio pie a una polémica mundial sobre el sobrediagnóstico y el sobretratamiento, incluyendo el quirúrgico, de algunas patologías.
Moral explica que hay pocos cirujanos especializados en tiroides, muy necesarios para evitar complicaciones, y que la cirugía ha evolucionado mucho, incluyendo el acceso al tiroides a través de la boca, la axila o la mama para no dejar cicatrices en el cuello (la mayoría de afectadas son mujeres). El uso del neuromonitor también ha mejorado los resultados.
Nuevas técnicas quirúrgicas
A medida que avanza la investigación básica y la clínica, también lo hace la quirúrgica. En enero del año pasado informamos de que la cirugía clásica de la glándula tiroides comienza con una incisión de unos cuatro a seis centímetros en el cuello, que está siendo sustituida, en algunos casos, por técnicas impulsadas sobre todo por cirujanos asiáticos, muchos de ellos de Corea del Sur, donde culturalmente este tipo de cicatrices tienen connotaciones estéticas muy negativas. En el Hospital Universitario Gregorio Marañón, de Madrid, por ejemplo, ya se ofrece el abordaje bilateral áxilo-mamario (BABA, por sus siglas en inglés) para la tiroidectomía. El acceso se hace a través de las dos axilas y desde la areola de ambas mamas. Es una técnica diferente a la transaxilar pura, que realiza una sola incisión en una axila para introducir las herramientas.
Carmen Fernández Fernández
Fecha:16/9/2019
Fuente: Diario Médico, España.

https://www.diariomedico.com/especialidades/oncologia/el-nexo-entre-obesidad-y-cancer-de-tiroides-empieza-a-dar-la-cara.html

18 mayo 2020

Influencia del envejecimiento inmune en las respuestas a la vacuna.

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 8:33

medicamento vencidoLas respuestas vacunales deterioradas en individuos mayores están asociadas con alteraciones tanto en la cantidad como en la calidad del compartimento de células T con la edad. Como se revisó aquí, la respuesta de las células T a la vacunación requiere un equilibrio fino entre la generación de células T efectoras inflamatorias versus las células T auxiliares foliculares (TFH) que median la producción de anticuerpos de alta afinidad en conjunto con la inducción de células de memoria de larga vida para inmunidad efectiva de recuerdo. Durante el envejecimiento, encontramos que este equilibrio se inclina hacia donde las células T favorecen el efector de corta duración pero no la memoria o las respuestas TFH. Consistentemente, los anticuerpos inducidos por la vacuna comúnmente muestran una menor capacidad protectora. Mecánicamente, se han identificado múltiples cambios potencialmente dirigibles en las células T que contribuyen a estos defectos relacionados con la edad, incluida la regulación posterior a la transcripción, la señalización del receptor de células T y la función metabólica. Aunque la investigación sobre la inducción de inmunidad específica de tejido mediante vacunas y con la edad todavía es limitada, los conocimientos mecanicistas actuales proporcionan un marco para un mejor diseño de estrategias de vacunación específicas para la edad que requieren una evaluación adicional en un entorno clínico.
Para 2050, habrá más de 1.600 millones de adultos de 65 años o más en todo el mundo, lo que hará que las enfermedades y afecciones relacionadas con la edad aumenten las preocupaciones de salud pública. Una de las principales causas de hospitalización y muerte en el envejecimiento de la población es un aumento de la infección patogénica (p. Ej., Influenza y enfermedad neumocócica). Además, los nuevos patógenos emergentes, como el virus del Nilo Occidental y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, responsable de la pandemia en curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), muestran una mayor gravedad de la enfermedad en la población de edad avanzada1,2. la susceptibilidad relacionada a la infección se amplifica aún más por un deterioro en las respuestas protectoras de la vacuna en individuos mayores, los cuales están relacionados con la erosión de la función inmune adaptativa con la edad3, 4, 5. Una característica importante y constante del envejecimiento inmune es la alteración significativa tanto en cantidad como en calidad del compartimento de células T. Aquí, revisaremos la comprensión actual de cómo se genera una respuesta efectiva a la vacuna y cómo estas respuestas cambian con la edad, discutiremos los mecanismos emergentes del envejecimiento de las células T que contribuyen a reducir las respuestas a la vacuna en las personas mayores y exploraremos posibles formas de manipular la T respuestas celulares para mejorar la eficacia general de la vacuna y promover una protección inmune duradera en la población de edad avanzada. Aunque nos centramos principalmente en estudios en humanos, indicaremos dónde se hace referencia a los estudios en animales para obtener información mecanicista.
Características de una respuesta efectiva a la vacuna
Todas las vacunas modernas funcionan engañando a nuestro sistema inmunitario para que desarrolle “memoria inmunológica” contra un patógeno infeccioso específico. Esta memoria inmunológica está mediada por las células B y T y generalmente se manifiesta como la presencia de anticuerpos en concentraciones suficientes para neutralizar el patógeno, así como la rápida generación de células efectoras cuando este patógeno se encuentra en la vida real (es decir, una “respuesta de recuerdo”) . La memoria inmunológica puede durar décadas6, 7, 8 y, por lo tanto, proporcionar protección de por vida contra la infección. Para generar una memoria inmunológica efectiva en respuesta a la vacunación, debe producirse la orquesta específica de eventos, comenzando desde la activación de células ingenuas hasta la formación de células de memoria y la posterior homeostasis de las células de memoria a largo plazo. Cualquier alteración en estos eventos, tanto en calidad como en cantidad, puede influir significativamente en la efectividad de la protección inmune provocada por las vacunas.
La mayoría de las vacunas actuales se basan en la generación de anticuerpos protectores a través de las interacciones entre células B y células T auxiliares foliculares (TFH). Las células TFH proporcionan señales críticas que se requieren para el desarrollo de células B de memoria de larga duración y células plasmáticas, así como también anticuerpos de alta afinidad con cambio de clase. De hecho, la inducción de células TFH se correlaciona con respuestas de anticuerpos de mayor avidez después de la vacunación contra la gripe9,10. Además de optimizar la generación de anticuerpos en las respuestas de recuerdo, las células T de memoria pueden proporcionar protección primaria contra la infección. Las células T con memoria CD4 están involucradas en la prevención de la reactivación del virus varicela zoster (VZV) en individuos mayores.11,12 Las células T con memoria CD8, cuya inducción depende en gran medida de las vacunas vivas, brindan protección crítica contra los patógenos virales como la influenza y el virus sincitial respiratorio , al menos en parte a través de la generación de células T CD8 con memoria residente en los tejidos13, 14, 15, 16. Es esencial comprender cómo se generan las células T funcionales de TFH y memoria, así como las alteraciones en estos procesos con la edad. vacuna exitosa
Tras la infección o vacunación, una pequeña cantidad de células T específicas de antígeno ingenuas experimentan una expansión masiva, aumentando hasta 10,000 a 50,000 veces, mientras se diferencian en células T efectoras. Después de la resolución del antígeno, del 90% al 95% de las células T efectoras mueren, con un pequeño subconjunto que sobrevive como células T de memoria de larga vida.17,18 Las células de memoria proporcionan protección contra la exposición repetida al antígeno, debido a la mayor frecuencia de T células, así como su estado efector equilibrado. En ratones, los precursores que eventualmente se diferencian en células T CD8 con memoria específica de antígeno pueden identificarse en el pico de respuestas primarias mediante la expresión del receptor α de IL-7, mientras que la gran mayoría de las células T CD8 efectoras expresan KLRG1 y son cortas. vivido.19,20 A diferencia de las células T CD8, no se han identificado marcadores definitivos para identificar los precursores de la memoria en el compartimento CD4.21 Sin embargo, las células TFD CD4 usan un programa de diferenciación similar a las células T precursoras de la memoria CD8, que implica redes de factor de transcripción de BCL6 , TCF1, LEF1 e ID3. Esto contrasta con la red de factor de transcripción de células T CD8 efector de corta duración que involucra BLIMP-1, RUNX3 y JUN.22. Estudios recientes también han demostrado que la disminución de la expresión de CD25 por las células T efectoras CD4 tempranas predice el número de células T de memoria en ratones23 y la expresión de CD39 identifica las células T efectoras CD4 de corta duración en humanos.24 Por lo tanto, estos factores de transcripción y receptores de superficie son marcadores potenciales para delinear precursores de memoria y células TFH de las células T efectoras. Aunque la generación de células efectoras de corta duración es obviamente crítica para controlar los patógenos en el contexto de infecciones, la comprensión de las señales que favorecen los precursores de la memoria o las células TFH es relevante en el contexto de la vacunación.
Se han identificado varios factores que están involucrados en la decisión de la vía de convertirse en células efectoras de corta duración versus memoria o TFH. Las intensidades fuertes de la señal del receptor de células T (TCR) (según lo medido por la expresión de CD25) favorecen a las células T CD8 efectoras terminales, mientras que las células T CD8 precursoras de la memoria se generan eficientemente con señales de TCR relativamente más débiles.23,25 De manera similar para las células T CD4, señales más fuertes parece favorecer el desarrollo de células TH1 (es decir, productoras de IFN-γ), mientras que las señales más débiles son suficientes para inducir células TFH y TH2, 23, 25, 26 aunque parecen ser necesarios tiempos de permanencia más largos para desarrollar células TFH de centro germinal.27 En general , la distinción entre la intensidad de la señal y la duración de la estimulación es difícil en la mayoría de los sistemas experimentales, y en el extremo, la estimulación sostenida puede conducir al agotamiento. Las señales coestimuladoras como el CD27 también son necesarias para el desarrollo óptimo de las células T con memoria28,29. Igualmente importante, las señales inflamatorias inducidas por la infección o las vacunas adyuvantes determinan el destino de las células T con memoria30. Exposición prolongada a citocinas inflamatorias como la IL-12 y La IL-2 durante el cebado favorece las células efectoras de corta duración a través de los factores de transcripción T-bet y el transductor de señal y el activador de la transcripción 5, mientras que IL-10 e IL-21 mejoran la generación de células precursoras de memoria a través del transductor de señal y el activador de la activación de la transcripción 3. 19,31, 32, 33 La programación metabólica es otro determinante crítico del destino de las células T. Tras la activación, las células T activan un programa de glucólisis aeróbica que, al proporcionar moléculas precursoras a través de la vía de la pentosa fosfato, apoya su expansión masiva y su diferenciación en células T efectoras de corta duración. En contraste, las células precursoras de la memoria dependen de la fosforilación oxidativa para generar ATP. La interferencia metabólica para pasar de la glucólisis a la respiración mitocondrial es efectiva para redirigir la diferenciación de células T. Se ha logrado una mejor memoria de la generación de células T CD8 en ratones al inhibir la glucólisis con 2-DG, la inhibición del complejo mTOR (mTORC) 1 y la activación de la adenosina monofosfato quinasa.
Colectivamente, se ha logrado un progreso significativo para comprender los mecanismos moleculares que impulsan la generación de TFH y células de memoria versus células T efectoras de corta duración después de la infección y las vacunas. Estas ideas de ratones proporcionan un marco excelente para examinar cómo la respuesta de la vacuna en humanos se ve afectada por la edad y diseñar enfoques que podrían mejorar la eficacia de la vacunación.
Respuestas a vacunas en personas mayores
Interpretar los estudios de vacunación es difícil en la población de edad avanzada, en particular debido a la alta heterogeneidad de las respuestas inmunitarias observadas con la edad y la multitud de comorbilidades subyacentes encontradas en la población que envejece. Además, comparar directamente las respuestas inmunitarias generadas en los estudios de vacunación a menudo es un desafío debido a las variaciones en la naturaleza de las vacunas individuales (es decir, atenuados vivos, subunidad de proteínas, utilización de adyuvantes, dosificación de antígeno, etc.), así como las características del grupo de estudio, incluidas las características del grupo de estudio. definición exacta de adultos “mayores” que van desde mayores de 50 años hasta mayores de 80 años. En esta revisión, generalmente usamos la definición de 65 años o más para la población “mayor”.
Tanto en el entorno clínico como en la investigación, la respuesta a la vacunación se evalúa más comúnmente por los niveles de anticuerpos específicos de la vacuna dentro de la circulación. Sin embargo, estos niveles no siempre se correlacionan directamente con la protección contra la infección. Los títulos de anticuerpos reflejan la generación exitosa de células B activadas y células plasmáticas de vida corta, si se miden durante la fase efectora después de la vacunación, así como las células plasmáticas de vida larga. La funcionalidad del anticuerpo se puede determinar adicionalmente evaluando la capacidad de los anticuerpos para neutralizar un patógeno, el isotipo del anticuerpo (es decir, IgG, IgA, IgM) y los niveles de hipermutación somática y afinidad de anticuerpos. Estos datos proporcionan información no solo sobre las respuestas de las células B sino también información indirecta sobre la generación y la funcionalidad de TFH. Se requieren datos adicionales para obtener información sobre la generación de células T de memoria o sobre la formación de células T residentes en los tejidos que es crítica para la inmunidad protectora en los sitios de tejidos locales. Otras técnicas que se utilizan para tener una idea general de la frecuencia y funcionalidad de las células T después de la vacunación incluyen pruebas de hipersensibilidad de tipo retardado, tinción de tetrámero específico de antígeno, detección ex vivo de marcadores de activación de superficie (por ejemplo, HLA-DR, CD38 y costimulator inducible en células TFH circulantes) y estimulación in vitro con antígenos de vacuna para determinar la proliferación celular y la producción de citocinas. Un marcador de la calidad de la respuesta de las células T con memoria específica de la vacuna es su polifuncionalidad, es decir, la capacidad de coproducir múltiples citocinas como IFN-γ, TNF-α e IL-2.37. A continuación, analizamos la literatura actual sobre primaria y recordar las respuestas de vacunación durante el envejecimiento.
Respuestas primarias deterioradas a la vacunación en personas mayores
En las personas mayores, la mayoría de las vacunas se administran para aumentar la inmunidad preexistente. Hay pocos estudios sobre respuestas primarias en humanos, lo que dificulta estudiar estas respuestas en el envejecimiento. Los primeros estudios que analizaron las respuestas a la vacuna primaria en humanos utilizaron una vacuna viva y atenuada contra el virus de la fiebre amarilla (YF), que es una de las vacunas más efectivas disponibles actualmente. Estos estudios demostraron que las personas mayores tienen una generación más lenta de anticuerpos en comparación con los adultos jóvenes, coincidiendo con una mayor viremia a los 5 días después de la vacunación.38 Sin embargo, a los 28 días los niveles de anticuerpos específicos de la vacuna fueron similares entre los grupos de edad y se controló la viremia. Un gran estudio clínico encontró de manera similar títulos iguales de anticuerpos neutralizantes de YF 30 días después de la vacunación a través de las edades.39 Estos datos sugieren que el sistema inmune envejecido tiene el potencial de desarrollar respuestas primarias suficientes, aunque posiblemente a un ritmo más lento. Sin embargo, estudios adicionales de la vacuna YF encontraron que la capacidad neutralizante de los anticuerpos específicos de YF en la respuesta máxima (día 14) es menor en individuos mayores de 50 años, al igual que la respuesta efectora para las células T CD8, 40 lo que sugiere que aunque el sistema inmune puede responder para desarrollar suficiente memoria inmunológica para las células B y las células T CD8, la generación de la fase efectora puede verse comprometida en personas mayores. Además, aunque las células T CD4 específicas de YF tenían frecuencias similares a lo largo de la edad, estas células eran cualitativamente mucho menos polifuncionales en adultos mayores que en jóvenes. Las células T CD4 específicas de YF también mostraron una supervivencia significativamente menor a largo plazo con la edad, lo que implica un desarrollo ineficaz de la memoria inmunológica para las células T CD4.
De manera similar a los estudios anteriores de YF, 2 estudios más recientes que usan vacunas inactivadas adyuvantes, una para la hepatitis B y la otra para el virus de la encefalitis japonesa (JEV), encontraron que las personas mayores mostraron respuestas de anticuerpos primarios retardados y en general reducidas en comparación con los adultos jóvenes.41 , 42 Para JEV, casi el 50% de las personas mayores de 60 años no alcanzaron los niveles de anticuerpos requeridos para una respuesta protectora, en comparación con menos del 15% en adultos jóvenes.42 Además, las células T con memoria específica de JEV (día 35 después de la vacunación) fueron probados por su capacidad de recordar. La producción de IFN-γ, una citocina efectora principal, fue significativamente menor en la cohorte mayor en comparación con los jóvenes, al igual que la IL-10. Las respuestas de IL-2 fueron similares entre los grupos, lo que sugiere que la polarización de las células T de memoria en respuesta a la vacunación se altera con la edad. Por lo tanto, a partir de los limitados conjuntos de datos disponibles, parece que la capacidad de las personas mayores para montar respuestas primarias a la vacuna falla de 3 maneras distintas: respuestas efectoras de células T CD8 deterioradas, funcionalidad reducida de células T CD4 y posiblemente células T de memoria deficiente mantenimiento, aunque este último concepto requiere un estudio más detallado.
Fecha:18/5/2020
Fuente: Journal of Allergy and Clinical Immunology
Para leer el artículo completo: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)30421-8/fulltext

17 marzo 2020

Triglicéridos plasmáticos y respuestas cerebrales a los alimentos

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 8:53

cien-cerebro-150x150Un mecanismo novedoso por el cual los TG dietéticos alteran directamente la señalización en el circuito de recompensa
Autores: Chloé Berland, Enrica Montalban, Elodie Perrin, Dana M. Small, Giuseppe Gangarossa, et al. Fuente: Cell Metabolism DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.02.010 Circulating Triglycerides Gate Dopamine-Associated Behaviors through DRD2-Expressing Neurons

Aspectos destacados
-Las neuronas que expresan el receptor de dopamina tipo 2 (DRD2) responden a los triglicéridos de la dieta (TG).

-Los TG dietéticos modulan los comportamientos dependientes de la dopamina.

-La lipoproteína lipasa participa en la acción de los TG en el circuito de recompensa.

-En humanos, los TG plasmáticos influyen en las respuestas cerebrales a los alimentos.

-Resumen
-Las dietas ricas en energía pueden conducir a adaptaciones disfuncionales en la señalización DA que subyacen al déficit de recompensa y comportamiento compulsivo
-Los alimentos densos en energía alteran la transmisión dopaminérgica (DA) en el sistema mesocorticolimbico (MCL) y pueden promover disfunciones de recompensa, alimentación compulsiva y aumento de peso. Sin embargo, los mecanismos por los cuales los nutrientes influyen en los circuitos de MCL siguen siendo oscuros.
-Aquí, mostramos que los triglicéridos nutricionales (TG), una firma metabólica posprandial conservada entre los mamíferos, se pueden metabolizar dentro del sistema MCL y modular los comportamientos asociados a la transmisión dopaminérgica DA mediante la activación de la actividad de las neuronas que expresan el subtipo 2 del receptor de dopamina (DRD2) a través de un mecanismo que implica la acción de la lipoproteína lipasa (LPL).
-Además, mostramos que en los humanos, los aumentos de los TG postprandiales modulan las respuestas cerebrales a las señales alimentarias en individuos que tienen un riesgo genético de señalización DRD2 reducida.
-En conjunto, estos hallazgos revelan un mecanismo novedoso por el cual los TG dietéticos alteran directamente la señalización en el circuito de recompensa para regular el comportamiento, proporcionando así una nueva base mecanicista por la cual las dietas ricas en energía pueden conducir a adaptaciones disfuncionales en la señalización DA que subyacen al déficit de recompensa y comportamiento compulsivo.
Fecha: 12/2/2020
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6 marzo 2020

¿Cuál es el valor de la insulinemia para el diagnóstico de prediabetes y diabetes?

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 9:24

En comparación con la valoración de la glucemia en ayunas y posprandial y la hemoglobina glucosilada, la determinación de la insulinemia posprandial sería el marcador más temprano para el diagnóstico de la prediabetes y la diabetes tipo 2

Introducción
Según los datos de 2011 a 2012 de un estudio reciente, el 14.3% de las personas de más de 20 años de los Estados Unidos presentan diabetes tipo 2 (el 9.1% tuvo diagnóstico establecido y el 5.2% presentó diabetes sin diagnóstico) y el 38% tuvo prediabetes, de modo que en total, el 52.3% de la población adulta estadounidense presentó diabetes o prediabetes.
La prevalencia de la enfermedad fue más alta aun entre los sujetos asiáticos e hispanos. Por lo tanto, la información en conjunto pone de manifiesto que la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) y la determinación de los niveles séricos de la glucosa en ayunas o la hemoglobina glucosilada (HbA1c) no son suficientemente útiles para el rastreo temprano de la enfermedad. En este escenario, la valoración de la insulinemia en ayunas o, mejor aun, de la insulina luego de la PTOG podrían ser herramientas diagnósticas particularmente útiles.

Fecha:24/2/2019

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Autor: Arturo Hernández Yero | Contáctenos
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