Diabetes mellitus

18 mayo 2020

Influencia del envejecimiento inmune en las respuestas a la vacuna.

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 8:33

medicamento vencidoLas respuestas vacunales deterioradas en individuos mayores están asociadas con alteraciones tanto en la cantidad como en la calidad del compartimento de células T con la edad. Como se revisó aquí, la respuesta de las células T a la vacunación requiere un equilibrio fino entre la generación de células T efectoras inflamatorias versus las células T auxiliares foliculares (TFH) que median la producción de anticuerpos de alta afinidad en conjunto con la inducción de células de memoria de larga vida para inmunidad efectiva de recuerdo. Durante el envejecimiento, encontramos que este equilibrio se inclina hacia donde las células T favorecen el efector de corta duración pero no la memoria o las respuestas TFH. Consistentemente, los anticuerpos inducidos por la vacuna comúnmente muestran una menor capacidad protectora. Mecánicamente, se han identificado múltiples cambios potencialmente dirigibles en las células T que contribuyen a estos defectos relacionados con la edad, incluida la regulación posterior a la transcripción, la señalización del receptor de células T y la función metabólica. Aunque la investigación sobre la inducción de inmunidad específica de tejido mediante vacunas y con la edad todavía es limitada, los conocimientos mecanicistas actuales proporcionan un marco para un mejor diseño de estrategias de vacunación específicas para la edad que requieren una evaluación adicional en un entorno clínico.
Para 2050, habrá más de 1.600 millones de adultos de 65 años o más en todo el mundo, lo que hará que las enfermedades y afecciones relacionadas con la edad aumenten las preocupaciones de salud pública. Una de las principales causas de hospitalización y muerte en el envejecimiento de la población es un aumento de la infección patogénica (p. Ej., Influenza y enfermedad neumocócica). Además, los nuevos patógenos emergentes, como el virus del Nilo Occidental y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, responsable de la pandemia en curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), muestran una mayor gravedad de la enfermedad en la población de edad avanzada1,2. la susceptibilidad relacionada a la infección se amplifica aún más por un deterioro en las respuestas protectoras de la vacuna en individuos mayores, los cuales están relacionados con la erosión de la función inmune adaptativa con la edad3, 4, 5. Una característica importante y constante del envejecimiento inmune es la alteración significativa tanto en cantidad como en calidad del compartimento de células T. Aquí, revisaremos la comprensión actual de cómo se genera una respuesta efectiva a la vacuna y cómo estas respuestas cambian con la edad, discutiremos los mecanismos emergentes del envejecimiento de las células T que contribuyen a reducir las respuestas a la vacuna en las personas mayores y exploraremos posibles formas de manipular la T respuestas celulares para mejorar la eficacia general de la vacuna y promover una protección inmune duradera en la población de edad avanzada. Aunque nos centramos principalmente en estudios en humanos, indicaremos dónde se hace referencia a los estudios en animales para obtener información mecanicista.
Características de una respuesta efectiva a la vacuna
Todas las vacunas modernas funcionan engañando a nuestro sistema inmunitario para que desarrolle “memoria inmunológica” contra un patógeno infeccioso específico. Esta memoria inmunológica está mediada por las células B y T y generalmente se manifiesta como la presencia de anticuerpos en concentraciones suficientes para neutralizar el patógeno, así como la rápida generación de células efectoras cuando este patógeno se encuentra en la vida real (es decir, una “respuesta de recuerdo”) . La memoria inmunológica puede durar décadas6, 7, 8 y, por lo tanto, proporcionar protección de por vida contra la infección. Para generar una memoria inmunológica efectiva en respuesta a la vacunación, debe producirse la orquesta específica de eventos, comenzando desde la activación de células ingenuas hasta la formación de células de memoria y la posterior homeostasis de las células de memoria a largo plazo. Cualquier alteración en estos eventos, tanto en calidad como en cantidad, puede influir significativamente en la efectividad de la protección inmune provocada por las vacunas.
La mayoría de las vacunas actuales se basan en la generación de anticuerpos protectores a través de las interacciones entre células B y células T auxiliares foliculares (TFH). Las células TFH proporcionan señales críticas que se requieren para el desarrollo de células B de memoria de larga duración y células plasmáticas, así como también anticuerpos de alta afinidad con cambio de clase. De hecho, la inducción de células TFH se correlaciona con respuestas de anticuerpos de mayor avidez después de la vacunación contra la gripe9,10. Además de optimizar la generación de anticuerpos en las respuestas de recuerdo, las células T de memoria pueden proporcionar protección primaria contra la infección. Las células T con memoria CD4 están involucradas en la prevención de la reactivación del virus varicela zoster (VZV) en individuos mayores.11,12 Las células T con memoria CD8, cuya inducción depende en gran medida de las vacunas vivas, brindan protección crítica contra los patógenos virales como la influenza y el virus sincitial respiratorio , al menos en parte a través de la generación de células T CD8 con memoria residente en los tejidos13, 14, 15, 16. Es esencial comprender cómo se generan las células T funcionales de TFH y memoria, así como las alteraciones en estos procesos con la edad. vacuna exitosa
Tras la infección o vacunación, una pequeña cantidad de células T específicas de antígeno ingenuas experimentan una expansión masiva, aumentando hasta 10,000 a 50,000 veces, mientras se diferencian en células T efectoras. Después de la resolución del antígeno, del 90% al 95% de las células T efectoras mueren, con un pequeño subconjunto que sobrevive como células T de memoria de larga vida.17,18 Las células de memoria proporcionan protección contra la exposición repetida al antígeno, debido a la mayor frecuencia de T células, así como su estado efector equilibrado. En ratones, los precursores que eventualmente se diferencian en células T CD8 con memoria específica de antígeno pueden identificarse en el pico de respuestas primarias mediante la expresión del receptor α de IL-7, mientras que la gran mayoría de las células T CD8 efectoras expresan KLRG1 y son cortas. vivido.19,20 A diferencia de las células T CD8, no se han identificado marcadores definitivos para identificar los precursores de la memoria en el compartimento CD4.21 Sin embargo, las células TFD CD4 usan un programa de diferenciación similar a las células T precursoras de la memoria CD8, que implica redes de factor de transcripción de BCL6 , TCF1, LEF1 e ID3. Esto contrasta con la red de factor de transcripción de células T CD8 efector de corta duración que involucra BLIMP-1, RUNX3 y JUN.22. Estudios recientes también han demostrado que la disminución de la expresión de CD25 por las células T efectoras CD4 tempranas predice el número de células T de memoria en ratones23 y la expresión de CD39 identifica las células T efectoras CD4 de corta duración en humanos.24 Por lo tanto, estos factores de transcripción y receptores de superficie son marcadores potenciales para delinear precursores de memoria y células TFH de las células T efectoras. Aunque la generación de células efectoras de corta duración es obviamente crítica para controlar los patógenos en el contexto de infecciones, la comprensión de las señales que favorecen los precursores de la memoria o las células TFH es relevante en el contexto de la vacunación.
Se han identificado varios factores que están involucrados en la decisión de la vía de convertirse en células efectoras de corta duración versus memoria o TFH. Las intensidades fuertes de la señal del receptor de células T (TCR) (según lo medido por la expresión de CD25) favorecen a las células T CD8 efectoras terminales, mientras que las células T CD8 precursoras de la memoria se generan eficientemente con señales de TCR relativamente más débiles.23,25 De manera similar para las células T CD4, señales más fuertes parece favorecer el desarrollo de células TH1 (es decir, productoras de IFN-γ), mientras que las señales más débiles son suficientes para inducir células TFH y TH2, 23, 25, 26 aunque parecen ser necesarios tiempos de permanencia más largos para desarrollar células TFH de centro germinal.27 En general , la distinción entre la intensidad de la señal y la duración de la estimulación es difícil en la mayoría de los sistemas experimentales, y en el extremo, la estimulación sostenida puede conducir al agotamiento. Las señales coestimuladoras como el CD27 también son necesarias para el desarrollo óptimo de las células T con memoria28,29. Igualmente importante, las señales inflamatorias inducidas por la infección o las vacunas adyuvantes determinan el destino de las células T con memoria30. Exposición prolongada a citocinas inflamatorias como la IL-12 y La IL-2 durante el cebado favorece las células efectoras de corta duración a través de los factores de transcripción T-bet y el transductor de señal y el activador de la transcripción 5, mientras que IL-10 e IL-21 mejoran la generación de células precursoras de memoria a través del transductor de señal y el activador de la activación de la transcripción 3. 19,31, 32, 33 La programación metabólica es otro determinante crítico del destino de las células T. Tras la activación, las células T activan un programa de glucólisis aeróbica que, al proporcionar moléculas precursoras a través de la vía de la pentosa fosfato, apoya su expansión masiva y su diferenciación en células T efectoras de corta duración. En contraste, las células precursoras de la memoria dependen de la fosforilación oxidativa para generar ATP. La interferencia metabólica para pasar de la glucólisis a la respiración mitocondrial es efectiva para redirigir la diferenciación de células T. Se ha logrado una mejor memoria de la generación de células T CD8 en ratones al inhibir la glucólisis con 2-DG, la inhibición del complejo mTOR (mTORC) 1 y la activación de la adenosina monofosfato quinasa.
Colectivamente, se ha logrado un progreso significativo para comprender los mecanismos moleculares que impulsan la generación de TFH y células de memoria versus células T efectoras de corta duración después de la infección y las vacunas. Estas ideas de ratones proporcionan un marco excelente para examinar cómo la respuesta de la vacuna en humanos se ve afectada por la edad y diseñar enfoques que podrían mejorar la eficacia de la vacunación.
Respuestas a vacunas en personas mayores
Interpretar los estudios de vacunación es difícil en la población de edad avanzada, en particular debido a la alta heterogeneidad de las respuestas inmunitarias observadas con la edad y la multitud de comorbilidades subyacentes encontradas en la población que envejece. Además, comparar directamente las respuestas inmunitarias generadas en los estudios de vacunación a menudo es un desafío debido a las variaciones en la naturaleza de las vacunas individuales (es decir, atenuados vivos, subunidad de proteínas, utilización de adyuvantes, dosificación de antígeno, etc.), así como las características del grupo de estudio, incluidas las características del grupo de estudio. definición exacta de adultos “mayores” que van desde mayores de 50 años hasta mayores de 80 años. En esta revisión, generalmente usamos la definición de 65 años o más para la población “mayor”.
Tanto en el entorno clínico como en la investigación, la respuesta a la vacunación se evalúa más comúnmente por los niveles de anticuerpos específicos de la vacuna dentro de la circulación. Sin embargo, estos niveles no siempre se correlacionan directamente con la protección contra la infección. Los títulos de anticuerpos reflejan la generación exitosa de células B activadas y células plasmáticas de vida corta, si se miden durante la fase efectora después de la vacunación, así como las células plasmáticas de vida larga. La funcionalidad del anticuerpo se puede determinar adicionalmente evaluando la capacidad de los anticuerpos para neutralizar un patógeno, el isotipo del anticuerpo (es decir, IgG, IgA, IgM) y los niveles de hipermutación somática y afinidad de anticuerpos. Estos datos proporcionan información no solo sobre las respuestas de las células B sino también información indirecta sobre la generación y la funcionalidad de TFH. Se requieren datos adicionales para obtener información sobre la generación de células T de memoria o sobre la formación de células T residentes en los tejidos que es crítica para la inmunidad protectora en los sitios de tejidos locales. Otras técnicas que se utilizan para tener una idea general de la frecuencia y funcionalidad de las células T después de la vacunación incluyen pruebas de hipersensibilidad de tipo retardado, tinción de tetrámero específico de antígeno, detección ex vivo de marcadores de activación de superficie (por ejemplo, HLA-DR, CD38 y costimulator inducible en células TFH circulantes) y estimulación in vitro con antígenos de vacuna para determinar la proliferación celular y la producción de citocinas. Un marcador de la calidad de la respuesta de las células T con memoria específica de la vacuna es su polifuncionalidad, es decir, la capacidad de coproducir múltiples citocinas como IFN-γ, TNF-α e IL-2.37. A continuación, analizamos la literatura actual sobre primaria y recordar las respuestas de vacunación durante el envejecimiento.
Respuestas primarias deterioradas a la vacunación en personas mayores
En las personas mayores, la mayoría de las vacunas se administran para aumentar la inmunidad preexistente. Hay pocos estudios sobre respuestas primarias en humanos, lo que dificulta estudiar estas respuestas en el envejecimiento. Los primeros estudios que analizaron las respuestas a la vacuna primaria en humanos utilizaron una vacuna viva y atenuada contra el virus de la fiebre amarilla (YF), que es una de las vacunas más efectivas disponibles actualmente. Estos estudios demostraron que las personas mayores tienen una generación más lenta de anticuerpos en comparación con los adultos jóvenes, coincidiendo con una mayor viremia a los 5 días después de la vacunación.38 Sin embargo, a los 28 días los niveles de anticuerpos específicos de la vacuna fueron similares entre los grupos de edad y se controló la viremia. Un gran estudio clínico encontró de manera similar títulos iguales de anticuerpos neutralizantes de YF 30 días después de la vacunación a través de las edades.39 Estos datos sugieren que el sistema inmune envejecido tiene el potencial de desarrollar respuestas primarias suficientes, aunque posiblemente a un ritmo más lento. Sin embargo, estudios adicionales de la vacuna YF encontraron que la capacidad neutralizante de los anticuerpos específicos de YF en la respuesta máxima (día 14) es menor en individuos mayores de 50 años, al igual que la respuesta efectora para las células T CD8, 40 lo que sugiere que aunque el sistema inmune puede responder para desarrollar suficiente memoria inmunológica para las células B y las células T CD8, la generación de la fase efectora puede verse comprometida en personas mayores. Además, aunque las células T CD4 específicas de YF tenían frecuencias similares a lo largo de la edad, estas células eran cualitativamente mucho menos polifuncionales en adultos mayores que en jóvenes. Las células T CD4 específicas de YF también mostraron una supervivencia significativamente menor a largo plazo con la edad, lo que implica un desarrollo ineficaz de la memoria inmunológica para las células T CD4.
De manera similar a los estudios anteriores de YF, 2 estudios más recientes que usan vacunas inactivadas adyuvantes, una para la hepatitis B y la otra para el virus de la encefalitis japonesa (JEV), encontraron que las personas mayores mostraron respuestas de anticuerpos primarios retardados y en general reducidas en comparación con los adultos jóvenes.41 , 42 Para JEV, casi el 50% de las personas mayores de 60 años no alcanzaron los niveles de anticuerpos requeridos para una respuesta protectora, en comparación con menos del 15% en adultos jóvenes.42 Además, las células T con memoria específica de JEV (día 35 después de la vacunación) fueron probados por su capacidad de recordar. La producción de IFN-γ, una citocina efectora principal, fue significativamente menor en la cohorte mayor en comparación con los jóvenes, al igual que la IL-10. Las respuestas de IL-2 fueron similares entre los grupos, lo que sugiere que la polarización de las células T de memoria en respuesta a la vacunación se altera con la edad. Por lo tanto, a partir de los limitados conjuntos de datos disponibles, parece que la capacidad de las personas mayores para montar respuestas primarias a la vacuna falla de 3 maneras distintas: respuestas efectoras de células T CD8 deterioradas, funcionalidad reducida de células T CD4 y posiblemente células T de memoria deficiente mantenimiento, aunque este último concepto requiere un estudio más detallado.
Fecha:18/5/2020
Fuente: Journal of Allergy and Clinical Immunology
Para leer el artículo completo: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)30421-8/fulltext

No hay comentarios

Aún no hay comentarios.

Suscripción RSS a los comentarios de esta entrada.

Disculpa, los comentarios están cerrados.

Autor: Arturo Hernández Yero | Contáctenos
Actualidad sobre diabetes mellitus