Diabetes mellitus

25 enero 2020

Envejecimiento: un reloj, tres declives y cuatro senotipos

Filed under: Temas varios — Arturo Hernández Yero @ 11:22

limite-vida_0Desde su nacimiento, la naturaleza ha sentenciado a los humanos a una muerte inevitable. El instrumento de ejecución es el proceso de envejecimiento. He aquí tres hipótesis sobre cómo y por qué envejecemos.

Según las nociones científicas modernas que recogía Alexander G. Trubitsyn, del Instituto de Biología de la Academia de Ciencias de Rusia, en el número de noviembre pasado de Current Aging Science, solo habría dos causas fundamentales del envejecimiento: el daño fisiológico estocástico (aleatorio, azaroso) o la activación de un programa genético especial. Los experimentos confirman que las infecciones producen toxinas, que las mitocondrias generan especies reactivas de oxígeno (ROS) que causan mutaciones en el ADN nuclear y mitocondrial, que se producen errores en los procesos de reduplicación, transcripción y traducción del ADN, que la peroxidación de lípidos ocurre en las membranas, que hay glucólisis no enzimática y entrecruzamiento de moléculas, y más. Todo esto se acumula con el tiempo. Casi todos los experimentos destinados a aumentar la longevidad máxima de los animales, fallidos en su mayor parte, se reducen en última instancia a métodos que implican la prevención o restauración de tales daños.
A juicio de Trubitsyn, esto indicaría que el concepto de acumulación de daños fisiológicos estocásticos es incorrecto y, por lo tanto, habría que respaldar el concepto alternativo de envejecimiento genéticamente programado y las actuaciones sobre los genes. Tal enfoque ha tenido cierto éxito en animales, pero se ha visto inadecuado en los humanos debido a sus peligrosos efectos secundarios. Para el biólogo ruso los procesos estocásticos destructivos serían el mecanismo de ejecución del programa de envejecimiento. Dicho programa estaría regulado por un reloj especial de envejecimiento bioenergético que establecería la longevidad máxima específica de cada especie. Se entendería así “el efecto de alargamiento de la vida bajo restricción calórica (RC) y numerosos factores miméticos” de ese ayuno. “Nos da la oportunidad de entender por qué un murciélago vive diez veces más que un animal terrestre de tamaño similar”, así como la asombrosa longevidad de la rata topo (Heterocephalus glaber) en comparación con un ratón doméstico, la insignificante senescencia de algunas especies y por qué las células cancerosas son inmortales, entre otros fenómenos.
Vuelcos degenerativos
Ese reloj vital tendría tres momentos cruciales, según publicaba en diciembre pasado en Nature Medicine un equipo internacional dirigido por Benoit Lehallier y Tony Wyss-Coray, de la Universidad de Stanford en California: hacia los 34, 60 y 78 años el organismo experimentaría una especie de cambio de marcha sustancial. El envejecimiento no sería así un proceso largo y continuo con velocidad constante, sino que sufriría varios frenazos o declives degenerativos.
El equipo analizó datos del plasma sanguíneo de 4.263 personas de 18 a 95 años, en concreto de unas 3.000 proteínas diferentes que actúan como una instantánea de lo que sucede en el cuerpo: de ellas, observaron que 1.379 varían con la edad. Si bien los niveles de estas proteínas a menudo permanecen relativamente constantes, se hallaron grandes cambios en las lecturas de muchas proteínas en torno a la madurez (34 años), la mediana edad tardía (60 años) y la vejez (78 años). No está muy claro por qué se dan tales cadencias, pero los vínculos entre envejecimiento y proteínas sanguíneas pueden ayudar a establecer escalas de deterioro: “Hemos sabido durante mucho tiempo que ciertas proteínas en la sangre brindan información sobre la salud de una persona: lipoproteínas para la salud cardiovascular, por ejemplo”, dice el neurólogo Tony Wyss-Coray, del Centro de Investigación de Alzheimer de Stanford. “Pero no se había visto antes que tantos niveles de proteínas diferentes, aproximadamente un tercio de las que observamos, cambien notablemente con la edad”.
Después seleccionaron un conjunto de 373 proteínas que podrían usarse para predecir la edad de alguien con un margen de tres años más o menos. Cuando este sistema fallaba y predecía por ejemplo una edad demasiado joven para la real, significaba la excelente salud del sujeto: su edad cronológica no coincidía con su edad biológica o plasmática. Confirmaron también otra sospecha histórica: los hombres y las mujeres envejecen de manera diferente. De las 1.379 proteínas que cambiaban con la edad, 895 (casi dos tercios) eran significativamente más predictivas para un sexo que para el otro. Los autores advierten de que se trata de hallazgos incipientes, aún sin aplicación clínica, y que llevará mucho trabajo convertir estas proteínas en marcadores válidos para calibrar la velocidad del envejecimiento celular.
Un proceso no sistémico
En esta misma línea, otro equipo también de la Universidad de Stanford publica este mes en Nature Medicine que, así como las personas tienen un genotipo individual, también tendrían un senotipo (ageotype), una combinación de cambios moleculares y fisiológicos. Un varón de 50 años puede tener el metabolismo de un adolescente y otro de 45 puede padecer ya diabetes de tipo 2, pero con un sistema inmune fuerte, en función de múltiples factores genéticos, aleatorios y de estilo de vida; el envejecimiento no sería sistémico. “Todo el cuerpo envejece -explica Michael Snyder, director del estudio-, pero en un individuo determinado algunos sistemas envejecen más rápido o más lento que otros. Una persona es cardio-senescente, otra metabólico-senescente y otra inmuno-senescente”, como lo demuestran los cambios a lo largo del tiempo en casi 100 moléculas clave que juegan un papel en esos sistemas. “Hay bastante diferencia en cómo las personas experimentan el envejecimiento a nivel molecular”. Para observarlo analizaron a 43 personas sanas de entre 34 y 68 años al menos cinco veces durante dos años (midieron 10.343 genes, 306 proteínas sanguíneas, 722 metabolitos y 6.909 microbios). Así determinaron cuatro rutas de envejecimiento: metabólica, inmune, hepática y nefrótica. Los metabólico-senescentes por ejemplo, pueden tener mayor riesgo de diabetes o signos de hemoglobina A1c elevada; y los inmuno-senescentes pueden generar altos niveles de marcadores inflamatorios.
“Las diferencias en el envejecimiento entre personas sanas y resistentes a la insulina es algo que no se había visto antes”, afirma Snyder. “En general, encontramos que había alrededor de 10 moléculas que diferían significativamente entre las personas sensibles a la insulina y las resistentes a la insulina a medida que envejecían”. Muchos de esos marcadores estaban involucrados en la función inmune y la inflamación.
Si el envejecimiento es único e intransferible, el senotipo de un individuo podría conducir a intervenciones más precisas. Los cardiólogos, por ejemplo, podrían beneficiarse del control estricto del colesterol, los ECG periódicos y la detección de fibrilación auricular. En el periodo de estudio, los investigadores presenciaron cómo algunos marcadores seniles mejoraban con cambios saludables en el estilo de vida. De hecho, 15 personas se volvieron biológicamente más jóvenes durante el ensayo. La identificación de esos talones de Aquiles fisiológicos abre la puerta a intervenciones en ejercicio, dieta o farmacológicas. Idealmente, un hombre de 50 podría tener un riñón de 60 años y un corazón de 40: una mayor atención renal mejoraría su salud sistémica. “El senotipo es más que una etiqueta; puede ayudar a las personas a concentrarse en los factores de riesgo para la salud y encontrar las áreas en las que es más probable que tengan problemas en el futuro”, añade Snyder. “Nuestro estudio muestra que es posible envejecer mejor”.
José Ramón Zárate Covo
Fecha:20/1/2020
Fuente: Diario Médico, España.

https://www.diariomedico.com/opiniones/el-escaner/envejecimiento-un-reloj-tres-declives-y-cuatro-senotipos.html

Fármacos frente a la obesidad, ¿presente o futuro?

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 11:06

Tribuna: Francisco Botella Romero, de la SEEN

Casi 700 millones de personas en el mundo son obesas; entre ellas, uno de cada 5 españoles adultos, lo que supone una notable carga asistencial y económica para nuestro sistema sanitario. El desconocimiento de su etiología exacta dificulta un abordaje terapéutico eficaz. Por otra parte, las dietas hipocalóricas, el ejercicio físico y los programas para modificar la conducta no consiguen el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo más que en un pequeño número de pacientes. Es por ello que se han intentado asociar otras modalidades terapéuticas, entre las que destacan el tratamiento farmacológico y la cirugía bariátrica.
Actualmente, las opciones farmacológicas para el tratamiento de la obesidad tienen, en unos casos, una eficacia limitada; en otros, un perfil de seguridad que limita su uso en determinados subgrupos de pacientes y, por último, pero no menos importante, un precio elevado. No obstante, dado que la pérdida de tan sólo un 5-10% del peso ya reduce los factores de riesgo asociados, es importante considerar estas opciones terapéuticas dentro de un programa integral encaminado a conseguir al menos esa reducción ponderal y mantenerla.
En nuestro medio, el arsenal terapéutico farmacológico para el tratamiento de la obesidad consta de:
Orlistat: inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática. En ensayos clínicos aleatorizados, los pacientes tratados con orlistat (120 mg tres veces al día), perdieron 3,4 kg en un año (3,1% del peso inicial) y los realizados con menor dosis (60 mg) evidenciaron pérdidas de 2,5 kg con respecto al placebo. Aunque el estudio XENDOS, realizado en 3.305 obesos con prediabetes tratados durante 4 años, demostró que orlistat disminuye el riesgo de desarrollo de diabetes en un 37,3% comparado con placebo; sus efectos secundarios (diarrea, incontinencia fecal, malabsorción), su discreto efecto sobre el peso (<5%) y su precio hacen que su uso sea muy minoritario.

Liraglutida: es un agonista del receptor del GLP–1 de acción prolongada lo que permite su administración subcutánea en una dosis única diaria. El desarrollo clínico del fármaco fue inicialmente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 asociada a obesidad. Su efecto positivo sobre el peso, llevó a orientar el uso de la presentación de 3 mg para el tratamiento de la obesidad (4 estudios SCALE) con buenos resultados (pérdidas > 5% del peso inicial), así como beneficios adicionales en la reducción del riesgo de padecer diabetes, HTA, perfil lipídico o SAHOS, mantenidos más de tres años. Sus principales efectos secundarios fueron a nivel gastrointestinal: náuseas, vómitos y diarreas que suelen ser transitorios.

Naltrexona / bupropión: la combinación de naltrexona, 32 mg (empleada en el tratamiento de la dependencia de alcohol y mórficos) y bupropión, 360 mg (inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina con efecto antidepresivo empleado para el tratamiento del tabaquismo) para el tratamiento de la obesidad se basa en su efecto anorexígeno central comprobado en cuatro ensayos clínicos (programa COR) con pérdidas de peso entre el 5-8% en un año, o superiores si se asociaban a terapia de modificación de la conducta. Las reacciones adversas más frecuentes son: náuseas, estreñimiento, vómitos, sensación de mareo y boca seca que suelen desaparecer progresivamente. No obstante, su uso presenta múltiples contraindicaciones y limitaciones que condicionan mucho su utilización.
En los últimos años, se han realizado pruebas con múltiples fármacos y combinaciones, dirigidos frente a diversas vías patogénicas involucradas en la génesis y el mantenimiento de la obesidad con un triple propósito: 1) inducir y mantener una pérdida de peso significativa, 2) presentar un perfil de riesgo beneficio positivo y 3) tener un precio asequible. Entre ellos destacan: la lorcaserina, la asociación fentermina/topitamato, los análogos de la amilina (pramlintide, davalintide), de la leptina (metreleptina), otros agonistas del GLP-1 (exenatide, dulaglitide, semaglutide), antagonistas del neuropéptido Y (velneperit) o del receptor endocannainoide tipo 1, inhibidores de la lipasa (cetilistat) o los más recientes, relacionados con análogos de la ghrelina.
Muchos de estos fármacos actúan como señales de saciedad o antagonizan a señales orexígenas o potencian la utilización o disminuyen la absorción de las grasas, lo que abre la posibilidad de distintas combinaciones de fármacos que, esperamos, desembocarán en un tratamiento personalizado de la obesidad.
Fecha: 18/12/2019

Fuente: Diario Médico, España.

https://www.diariomedico.com/especialidades/endocrinologia/farmacos-frente-a-la-obesidad-presente-o-futuro.html

Eficacia y la seguridad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y de los inhibidores del contransportador sodio-glucosa -2 (SGLT-2)

Filed under: General,Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 10:59

Wang Z;Sun J;Han R;Fan D;Dong X;Luan Z;Xiang R;Zha. Efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as monotherapy or add-on to metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis.

Resumen

Objetivos: Comparar la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y de los inhibidores del contransportador sodio-glucosa -2 (SGLT-2) como monoterapia o agregados a la metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM-2).
Materiales y métodos: Los sitios de PubMed, Embase and ClinicalTrials.gov fueron sistematicamente revisados para ensayos clínicos controlados aleatorios que investigaban la eficacia y la seguridad de DPP-4 y de SGLT-2 en pacientes con DM-2. El riesgo relativo(RR) y la diferencia de medias en el peso (WMD) fueron utilizados para evaluar los resultados.
Resultados: En el análisis de 25 ensayos aleatorizados, que incluyeron 14,619 pacientes, los SGLT-2 estuvieron asociados con una significación más fuerte en reducir la hemoglobina A1c (HbA1c) (WMD= 0.13%, 95% intervalo de confianza [CI]= 0.04%-0.22%, p≤005) y glucosa en ayunas.
Conclusiones: Esta revisión reveló que, comparados con los inhibidores de la DPP-4, los SGLT-2 redujeron perceptiblemente los niveles de HbA1c, la glucosa en ayunas y el peso corporal sin aumento en el riesgo de hipoglucemia durante el tratamiento de la diabetes.

Fecha:30/06/2017

Fuente: Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 28. doi: 10.1111/dom.13047. (Review) PMID: 2865670

Autor: Arturo Hernández Yero | Contáctenos
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