INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA

Posted at — hematologia — abril 16th, 2012 — 12:54 under Glosario

Bajo esta compleja denominación se agrupa una serie de moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular (ver dibujo 1) de los receptores de membrana desencadenando la cascada de transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.

Tal y como se ha descrito anteriormente, cuando el receptor de membrana, sea del tipo que sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática5. En muchos casos la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es del tipo llamado tirosina quinasa. Sería demasiado complejo describir en detalle qué es la reacción tirosina quinasa, baste decir que es un tipo de interacción entre proteínas que permite que una proteína active o inactive a otra haciéndola pasar de un estado de reposo a otro de actividad o viceversa.

Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados inhibidores de la tirosina quinasa.
Erlotinib

Con nombre comercial Tarceva® se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa de administración oral asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [ver cetuximab y panitumumab].Ha alcanzado su aprobación como tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la quimioterapia convencional de primera línea.

Existe un amplio debate en la comunidad científica sobre qué tipo de alteración molecular del EGFR se asocia a más eficacia de erlotinib. Es decir, existe evidencia de que, cuando el receptor de membrana en cuestión tiene una u otra alteración particular en su estructura molecular, erlotinib parece ser más o menos eficaz para acabar con el tumor. Sin embargo las investigaciones al respecto todavía no son definitivas.

De modo muy grosero parece que erlotinib es particularmente eficaz cuando el caso del cáncer de pulmón se produce en mujeres, sin antecedentes de hábito tabáquico y con el tipo de cáncer de pulmón denominado adenocarcinoma. Esto es, sin embargo, una observación muy general que admite muchos matices.

Otra situación clínica en que erlotinib ha obtenido indicación es el tratamiento del cáncer de páncreas no resecable, en combinación con quimioterapia. Aunque la respuesta a tratamientos de este tumor es muy tímida, la adición de erlotinib a la gencitabina (quimioterápico) aumenta la tasa de control de la enfermedad.
Gefitinib (Iressa®)

Es un fármaco con similar mecanismo de acción que el anterior. Tanto erlotinib como gefitinib son inhibores de la actividad titrosina quinasa del receptor de EGFR. Al igual que erlotinib, gefitinib está indicado en el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras de EGFR.
Imatinib

Tiene el nombre comercial de Glivec®. Se trata de un fármaco oral que ha supuesto, posiblemente junto a Herceptin®, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos.

Imatinib actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa de tres tipos de proteínas:

* La proteína bcr-abl que es la que se produce en aquellos casos de leucemia del tipo llamado mieloide crónica que se dice que tienen el cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría).
* El receptor c-kit. Es un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular. Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación.
* El receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (receptor PDGFR) que es de la misma familia que c-kit.

Esta triple actividad de imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos:

La leucemia mieloide crónica Ph+: el crecimiento de las células tumorales depende de la actividad tirosina quinasa de la proteína bcr-abl con lo cual imatinib es muy activo en esta enfermedad y está aprobado cuando no está indicada la realización de un transplante de médula ósea o tras fallo de tratamiento con interferón.

Los tumores del estroma gastrointestinal o GIST (del inglés Gastro-Intestinal Stromal Tumors). Este tipo de tumores malignos son poco frecuentes y se derivan del tejido que da consistencia a la pared del tubo digestivo (en contraposición al epitelio, ver más arriba, del que se derivan la mayoría de los tumores del tracto digestivo). Estos tumores se originan más frecuentemente en el estómago o en el intestino delgado y, cuando no pueden ser operados o ya han dado metástasis, prácticamente no disponían de ningún tratamiento efectivo hasta la aparición de imatinib. Son tumores en cuyas células se encuentra frecuentemente mutado c-kit y que dependen mucho de esta vía de activación para su crecimiento. De este modo, imatinib, está indicado en el tratamiento de los GIST no operables que presentan mutación de c-kit.

Asimismo, se utiliza como tratamiento complementario tras un cirugía completa, cuando el riesgo de que el tumor reaparezca es alto.

Los efectos secundarios originados por el tratamiento con imatinib son, en general, moderados, siendo los más frecuentes la fatiga, calambres, diarreas, nauseas, dolor abdominal o erupción cutánea.
Sunitinib

Nombre comercial Sutent®. Se trata de un fármaco de administración oral con una potente capacidad de inhibir la actividad tirosina quinasa de tres tipos de receptores de membrana: PDGFR (ver arriba), c-kit (ver arriba) y VEGFR. Este último, el receptor del factor de crecimiento endotelial, tiene actividad tirosina quinasa en su dominio intracelular y su activación conduce a la neoangiogénesis (ver capítulo más arriba).

Así pues, la doble actividad de sunitinib, a saber inhibidor de la proliferación de las células tumorales y de la neoangiogénesis, ha supuesto un rápido desarrollo de la investigación con el mismo sobre pacientes con cáncer de diversos tipos. Actualmente sunitinib tiene dos indicaciones aprobadas en Europa, aún no en nuestro país:

Cáncer de riñón: es el tratamiento de elección para carcinoma renal de células claras no operable o metastásico.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST, ver párrafo de imatinib): en aquellos pacientes que presentan re-crecimiento del tumor tras tratamiento con imatinib o cuando este último medicamento no se tolera.

En cuanto a los efectos secundarios del sunitinib, los más frecuentes son la fatiga, la pigmentación de la piel, náuseas, diarreas e hipertensión. Otros efectos secundarios más graves como la disminución de la fuerza de contracción del corazón, la hemorragia o el descenso en el número de plaquetas en la sangre son más raros. Este fármaco se ha de administrar con mucho cuidado en pacientes con problemas cardíacos o con hipertensión arterial mal controlada.
Sorafenib

Tiene el nombre comercial de Nexavar. Se trata de un fármaco que se administra oralmente y actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa dependiente de múltiples receptores de membrana (muy similar a Sunitinib, ver más arriba). Tiene, al igual que Sunitinib, actividad antiproliferativa y de disminución de la formación de nuevos vasos para el tumor (neoangiogénesis).

Está aprobado para su uso en cáncer de riñón en estadios avanzados en el que ha demostrado mejorar la supervivencia.

Sunitinib es asimismo, el primer fármaco con eficacia probada en un tipo de tumores, los hepatocarcinomas, que, hasta la presente, no disponían de ningún tratamiento médico eficaz.

El perfil de efectos secundarios es también muy similar al del Sunitinib: fatiga, alteraciones de la piel (enrojecimiento, dolor e incluso formación de ampollas en las casos más extremos), alteraciones gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea) e hipertensión. Asimismo se ha de ser precavido en su administración en pacientes con problemas cardiológico previos. En general, sin embargo, estos efectos secundarios no suelen ser graves y es un tratamiento muy bien tolerado.
Lapatinib (Tyverb®)

Es una pequeña molécula inhibidora de la actividad tirosina cinasa del receptor Her-2 (ver trastuzumab más arriba). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con sobre-expresión de Her-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal, en cáncer de mama Her-2 positivo, cuando trastuzuamb ya no es eficaz. Sin embargo se estudia cual de los dos fármacos dirigidos, trastuzumab o lapatinib, es más eficaz. Lapatinib es un fármaco oral, como prácticamente todos los inhibidores de la tirosina cinasa.
Pazopanib (Votrient®)

Es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de los receptores de VEGFR, PDGFR y c-Kit. Estos receptores celulares están fuertemente involucrados en la angiogénesis (ver más arriba) por lo que pazopanib es un potente agente antiangiogénico. Asimismo, pazopanib inhibe directamente el crecimiento de las células tumorales que dependen de estos receptores para crecer. Actualmente pazopanib está indicado en carcinoma de células renales, tanto en primera línea como tras fallo de otros agentes.

Tomado de http://www.seom.org/

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