Diabetes mellitus

24 noviembre 2020

Autoinmunidad y aparición de diabetes después de los 40 años

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 9:51

Autor/a: O. Rolandsson, C. Hampe, S. Sharp y colaboradores Fuente: Diabetologia (2020) 63:266–277 Autoimmunity plays a role in the onset of diabetes after 40 years of age

En el presente estudio se encontró que la positividad del anticuerpo GAD65 se asociaba con la incidencia de diabetes después de los 40 años

Introducción
Se ha pensado clásicamente que la diabetes mellitus tiene dos subtipos etiológicos principales: diabetes tipo 1, que se caracteriza por la destrucción autoinmune de las células beta con posterior deficiencia de insulina, y diabetes tipo 2, que se asocia con resistencia a la insulina y un déficit secretora de insulina relativa.
En la diabetes tipo 1, la respuesta autoinmune se manifiesta en la reactividad de las células T y las respuestas de autoanticuerpos dirigidas contra al menos cuatro autoantígenos de células beta, incluida la isoforma de GAD de 65 kDa (GAD65).
Aunque se cree que la patogenia de la diabetes tipo 2 es diferente de la diabetes tipo 1, puede haber cierta superposición; sin embargo, la evidencia de esto es limitada. Las asociaciones de autoinmunidad de células beta, evaluadas por la presencia de anticuerpos GAD65, con el requerimiento de insulina y las complicaciones de la diabetes se han investigado en la diabetes prevalente en adultos. En contraste, solo hay unos pocos estudios prospectivos basados ??en la población que exploran la asociación entre la autoinmunidad y la diabetes incidente.
Además, aunque algunos de estos estudios informaron una asociación, otros no han sido concluyentes. En un metanálisis reciente, Koopman et al informaron que la estimación del riesgo combinado de diabetes tipo 2 incidente para la positividad del anticuerpo GAD65, en comparación con la negatividad del anticuerpo GAD65, fue de 3,36 (IC 95% 1,9, 5,9). Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios en el metanálisis.
La susceptibilidad al desarrollo del anticuerpo GAD65 y la diabetes tipo 1 se explica al menos en parte por los alelos de riesgo ubicados dentro de la región HLA en el cromosoma 6. Hemos demostrado previamente que los haplotipos HLA específicos están asociados con la positividad del anticuerpo GAD65. Se desconoce si estos posibles haplotipos de HLA explican una posible asociación entre los anticuerpos GAD65 y la diabetes de inicio en adultos.
También se ha sugerido que los alelos de riesgo de diabetes tipo 2 están asociados con un subconjunto de diabetes de inicio en adultos que se caracteriza por la presencia de anticuerpos GAD65 en el momento del diagnóstico o alrededor, pero esta asociación puede verse afectada por el nivel de corte utilizado para definir la presencia de autoanticuerpos.

Objetivos / hipótesis
La diabetes tipo 1 y tipo 2 difieren con respecto a factores fisiopatológicos como la función de las células beta, la resistencia a la insulina y la apariencia fenotípica, pero puede haber superposición entre las dos formas de diabetes. Sin embargo, hay relativamente pocos estudios prospectivos que hayan caracterizado la relación entre la autoinmunidad y la diabetes incidente.
Investigamos las asociaciones de anticuerpos contra la isoforma de GAD de 65 kDa (GAD65) con puntajes de riesgo genético de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 y diabetes incidente en adultos en la Investigación prospectiva europea sobre cáncer y nutrición (EPIC) -InterAct, un estudio de cohorte de casos anidado en la cohorte EPIC.

Métodos
-Los anticuerpos GAD65 se analizaron en participantes EPIC (mayores de 40 años y libres de diabetes conocida al inicio del estudio) mediante un ensayo de unión a radioligando en una subcohorte aleatoria (n = 15.802) y en casos de diabetes incidentes (n = 11.981).

-Se calcularon las puntuaciones de riesgo genético de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.

-Las asociaciones entre los anticuerpos GAD65 y la diabetes incidente se estimaron mediante la regresión de Cox ponderada por Prentice.

Resultados
La positividad del anticuerpo GAD65 al inicio del estudio se asoció con el desarrollo de diabetes durante una mediana de tiempo de seguimiento de 10.9 años (HR para el anticuerpo GAD65 positivo versus negativo 1.78; IC 95% 1.43, 2.20) después del ajuste por sexo, actividad física, tabaquismo y educación.
La puntuación de riesgo genético para la diabetes tipo 1 pero no la diabetes tipo 2 se asoció con la positividad del anticuerpo GAD65 tanto en la sub-cohorte (OR por riesgo genético SD 1.24; IC del 95%: 1.03, 1.50) como en casos incidentes (OR 1.97; IC del 95%: 1.72, 2.26) después de ajustar por edad y sexo.
El riesgo de diabetes incidente en aquellos en el tercil superior del puntaje de riesgo genético de diabetes tipo 1 que también tenían anticuerpos GAD65 positivos fue 3.23 (IC 95% 2.10, 4.97) en comparación con todos los demás individuos, lo que sugiere que 1.8% de diabetes incidente en adultos fue atribuible a esta combinación de factores de riesgo.

Discusión
Este gran estudio europeo prospectivo, basado en la población, encontró una asociación significativa entre la positividad del anticuerpo GAD65 y el desarrollo de diabetes incidente después de los 40 años en individuos libres de diabetes conocida al inicio del estudio en ocho países europeos.
Una puntuación de riesgo genético (GRS) para la diabetes tipo 1, pero no para la diabetes tipo 2, se asoció con la positividad del anticuerpo GAD65. No hubo una asociación general de la diabetes tipo 1 GRS con la diabetes incidente, pero, en el subgrupo de individuos que fueron positivos para los anticuerpos GAD65, la diabetes tipo 1 GRS se asoció fuertemente con la diabetes incidente.
A partir de estos datos, estimamos que poco menos del 2% de todos los casos de diabetes de inicio en adultos son atribuibles a la combinación de tener un alto riesgo genético para la diabetes tipo 1 y ser positivo para los anticuerpos GAD65.
Nuestro estudio proporciona evidencia definitiva de la asociación entre los anticuerpos GAD65 y la diabetes incidente en poblaciones europeas, en virtud del tamaño de la población y el seguimiento exhaustivo (casi 4 millones de personas-año), así como el uso de un método específico para definiendo positividad de anticuerpos.
Este estudio indica que la autoinmunidad desempeña un papel en la etiología de la diabetes del adulto, independientemente de cómo se clasificó clínicamente a las personas.
Estimamos que el 1.8% de los casos de diabetes incidentes en la edad adulta son atribuibles a la combinación de tener un alto riesgo genético para la diabetes tipo 1 y tener anticuerpos GAD65.
Nuestra interpretación es que hay una superposición en la etiología en la diabetes del adulto. Se ha demostrado que la presencia de anticuerpos GAD65 predice una futura disfunción de las células beta que podría ser el resultado de un ataque autoinmune en las células beta, incluso en personas clasificadas como diabéticas de tipo 2.
En algunos casos, el ataque autoinmune no conduce a una falla total de las células beta. El resultado del ataque autoinmune depende mucho de los títulos de los autoanticuerpos, la presencia de múltiples anticuerpos y el riesgo genético. Esta noción de una escala del efecto del ataque autoinmune se vio reforzada por el hallazgo de que los anticuerpos transitorios contra GAD65 condujeron a un inicio más temprano de la diabetes y contribuyeron a una disfunción relativa de las células beta.
El mecanismo podría ser que la resistencia a la insulina aumenta la secreción de insulina de las células beta, exponiendo así más al antígeno (es decir, GAD65, que se co-excreta con la insulina de las vesículas en las células beta) al sistema inmune.
En personas con predisposición a la autoinmunidad, esta respuesta autoinmune hacia las células beta podría conducir a la disfunción de las células beta y / o la muerte de las células beta. Esto sugiere que la presencia de anticuerpos GAD65 es un marcador pancreático de un proceso autoinmune subclínico que podría conducir a la deficiencia de insulina y, posteriormente, a la diabetes tipo 2.

Conclusiones / interpretación
En conclusión, en este gran estudio prospectivo basado en la población, encontramos que la positividad del anticuerpo GAD65 se asoció con la incidencia de diabetes después de los 40 años.
Un GRS para la diabetes tipo 1 -pero no para la diabetes tipo 2- se asoció con la positividad del anticuerpo GAD65 y con la incidencia de diabetes en aquellos que tenían anticuerpos GAD65 positivos.
Nuestros datos sugieren que la diabetes incidente en adultos incluye un elemento de etiología autoinmune, que garantiza más estudios prospectivos sobre los factores de riesgo asociados.
Además, los estudios futuros con un diseño diferente deberían investigar las implicaciones de este hallazgo para la subclasificación de la diabetes incidente en adultos, la selección de modalidades de tratamiento primario y la frecuencia de la evaluación del factor de riesgo para mejorar el pronóstico.

Mensaje final: Nuestro estudio indica que la diabetes incidente en adultos tiene un elemento de etiología autoinmune. Por lo tanto, podría haber una razón para reevaluar la actual subclasificación de diabetes en la edad adulta.

Abreviaturas
EPIC: Investigación prospectiva europea sobre el cáncer y nutrición | GAD65: 65 kDa isoforma de GAD | GRS: Puntuación de riesgo genético | HUNT: Estudio de salud Nord-Trøndelag | rhGAD65: GAD65 humano recombinante | ROC: Característica de funcionamiento del receptor

Fecha:19/2/2020

Fuente: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=95485&fuente=inews&utm_source=inews&uid=445164

¿Qué es la alostasis?

Filed under: Temas varios — Arturo Hernández Yero @ 9:41

¿Qué es la alostasis?

En general tenemos la idea de que todo organismo vivo debe mantener sus variables estables ya que éstas sostienen la homeostasis. Esta creencia procede de los clásicos trabajos del fisiólogo Claude Bernard en 1865 (Milieu interieur) y del nombre acuñado por el fisiólogo Walter Cannon en 1926. La homeostasis describe la característica esencial de todos los seres vivos que definen un interior y lo mantienen estable en un ambiente inestable. La temperatura corporal o el pH sanguíneo son ejemplos de ello. Este concepto ha dominado la fisiología y la medicina desde que Claude Bernard declaró: “Todos los mecanismos vitales … tienen un solo objetivo: preservar constantes las condiciones del medio interno”.
Su máxima se ha interpretado literalmente como que significa que el propósito de la regulación fisiológica es fijar cada parámetro interno en un “punto de ajuste” (setpoint) detectando los errores y corrigiéndolos con realimentación negativa
Orientados por este modelo, los médicos razonamos que cuando un parámetro se desvía de su valor de referencia se debe a que se ha “roto” algún mecanismo interno, se trata de un error. En consecuencia, aplicamos terapias para restaurar el valor “inapropiado” a su valor “normal”.
Sin embargo, todos los modelos científicos finalmente encuentran nuevos hechos que no encajan en él, y este es ahora el caso de la homeostasis.
¿Cómo responder al cambio del ambiente? ¿Tratando de mantener su estado interno constante o, en su lugar, ajustar su estado interno de acuerdo con el cambio externo o demanda?
En fisiología, se acumula la evidencia acerca de que muchos parámetros no son constantes. Y sus variaciones, en lugar de significar un error, aparentemente están diseñadas para reducir el error. La viaración es adaptativa a las demandas del ambiente.
La condición física obliga a la regulación adaptativa de aspectos de la fisiología para ser eficiente en el ambiente cambiante al que se expone el individuo. Estas necesidades se logran mejor utilizando la información previa para predecir la demanda y luego ajustando todos los parámetros para afrontarla con las condiciones necesarias.
Para ello se ha creado otro modelo: la alostasis (“estabilidad a través del cambio”) que tiene prácticamente la visión opuesta (Peter Sterling). Sugiere que el objetivo de la regulación no es la constancia, sino mantener la aptitud física en la selección natural (adaptación).
La palabra alostasis significa un estado cambiante, mientras que la homeostasis significa permanecer en el mismo estado. La idea de alostasis es que el organismo cambiará su medio interno para enfrentar el desafío o perturbación que le llega desde el exterior. La presión arterial no es constante, pero será mayor si el organismo tiene que ser muy activo y más baja si eso no es necesario. La constancia no es el ideal. Lo ideal es tener el estado interno más relevante para el estado externo particular (adaptación).
La condición física obliga a la regulación de aspectos de la fisiología para ser eficiente en el ambiente al que se expone el individuo, lo que implica evitar errores y minimizar los costos. Ambas necesidades se logran mejor utilizando la información previa para predecir la demanda y luego ajustando todos los parámetros para afrontarla.
Por lo tanto, la alostasis considera al valor inusual de un parámetro no como una falla respecto de un supuesto mecanismo que debería defender un punto de referencia fijo, sino más bien como una respuesta adaptativa a alguna predicción. Este modelo atribuye enfermedades como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2 a las señales neuronales sostenidas que surgen de las interacciones ambientales insatisfactorias con una alta demanda.
Fecha:21/6/2018
Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=92692

Autor: Arturo Hernández Yero | Contáctenos
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