Diabetes mellitus

30 octubre 2019

Reconocimiento en el XVII Congreso de la Asociación Latinoamericana de Diabetes a profesor cubano

Filed under: Noticias — Arturo Hernández Yero @ 9:10

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dr_carbajalEntre los días 29 de octubre al 2 de noviembre se desarrolló en Punta Cana, Rep. Dominicana el XVII Congreso de la Asociación Latinoamericana de Diabetes(Alad) con un reconocimiento al profesor e investigador Dr. Francisco Carvajal Martínez al cual se le entregó el Premio “Bernardo Houssay” por su trayectoria de la vida en la atención a personas con diabetes mellitus. En el cierre de dicho evento le entregaron el diploma que lo acredita como Miembro Honorario de la Alad. Un elevado reconocimiento al Dr. Carvajal por su documentada labor en el campo de la diabetes y la endocrinología pediátrica.

29 octubre 2019

Una dieta rica en grasas y en fructosa altera el metabolismo lipídico del hígado

Filed under: Noticias — Arturo Hernández Yero @ 9:22

Un estudio internacional, que se publica en ‘Cell Metabolism’, con participación española del Ciberobn ha analizado el efecto de la asociación entre la fructosa y una dieta rica en grasas sobre el metabolismo. Una dieta rica en grasas y en fructosa altera la capacidad del hígado para metabolizar los lípidos, según un estudio internacional dirigido por expertos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard , en el que han participado investigadores del Ciber de Obesidad y Nutrición (Ciberobn), adscritos al Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB). Los resultados se publican en Cell Metabolism. Las investigadoras españolas Dolors Serra y Laura Herrero han participado en este proyecto internacional que se puso en marcha para estudiar la interacción de las bebidas azucaradas con fructosa y la dieta alta en grasas ya que los menús que se sirven en restaurantes de comida rápida a menudo combinan estos elementos. “La evidencia anecdótica sugería que la ingesta combinada de estos alimentos conducía a peores resultados de salud pero se desconocía el mecanismo por el cual esto podía ser cierto”, afirman las investigadoras. Seis dietas a estudio para comparar su efecto en el metabolismo El trabajo comparó los efectos metabólicos de los dos azúcares más consumidos, fructosa y glucosa, en grupos de ratones sometidos a seis dietas diferentes: comida regular, comida alta en fructosa, comida alta en glucosa, dieta alta en grasas, dieta alta en grasas con elevados niveles de fructosa y dieta alta en grasas con alto contenido de glucosa. Para determinar el efecto de cada una de ellas analizaron diferentes marcadores de hígado graso como son los niveles de acilcarnitinas. En este estudio, los niveles de acilcarnitinas fueron más altos en los animales que seguían una dieta alta en grasas y fructosa. También monitorizaron la actividad de la enzima CPT1a, clave en la quema de grasas. En la dieta alta en grasas y fructosa los investigadores pudieron observar que los niveles de CPT1a eran bajos igual que su actividad, poniendo de manifiesto que las mitocondrias no funcionaban correctamente. Estos hallazgos, junto a otros marcadores estudiados, demostraron que las dietas altas en grasas y fructosa dañan las mitocondrias y hacen que el hígado sintetice y almacene grasa en lugar de quemarla. Resultados Entre los hallazgos más significativos del estudio se encuentra el hecho de que la ingesta de bebidas endulzadas con fructosa (no con glucosa) en una dieta alta en grasas conduce a una menor utilización de la grasa en las células del hígado. Esto se debe a la mayor propensión de la fructosa a estimular la formación de nuevas grasas en el hígado ya que un intermediario en la síntesis de grasas desactiva la oxidación de éstas. Además la fructosa, a través de la cetohexocinasa (enzima involucrada en su metabolismo), suprime la expresión de otros genes que están involucrados en la oxidación de las grasas. Y por otro, que la suplementación con fructosa, no con glucosa, deteriora la función mitocondrial (las mitocondrias son orgánulos en la célula dedicados a la producción de energía y oxidación de grasas). Por último, también pudieron constatar que la fructosa también modifica las proteínas involucradas en la oxidación de las grasas lo que representa un nuevo mecanismo por el cual el azúcar modifica la oxidación de las grasas.

Fecha: 7/10/2019

Fuente: Diario Médico, España. https://www.diariomedico.com/especialidades/endocrinologia/una-dieta-rica-en-grasas-y-en-fructosa-altera-el-metabolismo-lipidico-del-higado.html

25 octubre 2019

Metformina y sus posibles indicaciones

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 9:21

Metformina
Es el fármaco recetado con más frecuencia para la diabetes mellitus tipo 2. Además del descenso de la glucemia, varios estudios presentaron evidencia que sugiere los posibles efectos dentro de otras áreas terapéuticas

Introducción
La metformina es uno de los fármacos más empleados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) desde su autorización en el Reino Unido en 1958 y en los E.E.U.U. en 1995. Es el tratamiento de primera línea para los pacientes con DMT2 según las guías de la American Diabetes Association y la European Association for Study of Diabetes.
Metformina disminuye la absorción de la glucosa intestinal, mejora la recaptación de la glucosa periférica, disminuye la concentración de la insulina plasmática en ayunas y aumenta la sensibilidad a la insulina. Disminuye así la glucemia sin causar hipoglucemia manifiesta.
Además, metformina puede inhibir la gluconeogénesis con la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). AMPK es un factor importante para regular el metabolismo de la energía, que cumple una función esencial en la diabetes y las enfermedades metabólicas relacionadas. La AMPK también es necesaria para mantener la homeostasis de la glucosa.
Metformina tiene pocos efectos secundarios adversos, siendo los más frecuentes los síntomas gastrointestinales (incidencia del 20%–30%), como náuseas y vómitos, y los más graves la acidosis láctica (incidencia 1/30.000), principalmente en pacientes diabéticos con disfunción hepática y renal.
Dado el empleo de metformina en todo el mundo desde hace más de 50 años, surgieron numerosos estudios sobre otras indicaciones posibles, que mostraron que metformina se puede emplear también como tratamiento para el cáncer, para el envejecimiento, como protector cardiovascular, protector neurológico o como fármaco opcional para el síndrome de poliquistosis ovárica.

Efecto antitumoral de metformina
Se descubrió que metformina es un fármaco antitumoral en un experimento con hamsters en 2001, en el que la administración de metformina de por vida previno la inducción de cáncer pancreático.
Un estudio prospectivo de casos y controles con 800.000 participantes en Escocia mostró por primera vez que metformina reducía el riesgo de cáncer en pacientes con DMT2. En este estudio metformina redujo la incidencia de varios tumores gastroenterológicos malignos en pacientes con diabetes en tratamiento.
Además de reducir la incidencia de cáncer, metformina también se asoció con disminución de la mortalidad por cáncer. Un metaanálisis reciente llegó a la conclusión de que metformina reducía la incidencia de cáncer y la mortalidad en pacientes con diabetes, en el 31% y el 34%, respectivamente.
Además, un metaanálsis sugirió que metformina era muy útil como agente adyuvante en el tratamiento del cáncer colorrectal y prostático, especialmente en los pacientes que recibían radioterapia, si bien es necesario estudiar más la dosis. Hasta ahora, varios estudios epidemiológicos informaron sobre el efecto antitumoral de metformina en diferentes tumores, como el de ovario, mama, próstata y colorrectal.
Sin embargo, algunos estudios también consideraron que metformina no tenía efecto significativo sobre el riesgo de cáncer, el tiempo de supervivencia y el riesgo de mortalidad en pacientes con DMT2, y cáncer pulmonar, mamario o prostático. Un estudio reciente informó que metformina no se asocia con mayor supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal y DMT2.
La evidencia acumulada mostró el papel de metformina en la atenuación de la tumorigénesis. Primero se descubrió que las propiedades antitumorales de metformina se deben a dos elementos de una única vía genética – el complejo de poros nucleares (CPN), que permite el pasaje de moléculas dentro y fuera del núcleo y una enzima llamada acyl-CoA deshidrogenasa 10 (ACAD10).
Además, en el melanoma humano y el cáncer de células pancreáticas, los investigadores confirmaron que la aplicación de biguanidas limitaba el tránsito a través de los poros nucleares e inducía la expresión de ACAD10. Experimentos mostraron que metformina no puede bloquear el crecimiento de las células cancerosas si se fuerza al poro nuclear a permanecer abierto o si se cierra permanentemente ACAD10.
Esta vía proporciona un mecanismo unificado por el que metformina puede matar a las células cancerosas y prolongar la duración de la vida y en ambientes específicos el poro nuclear y ACAD10 se pueden manipular para prevenir o incluso tratar ciertos tumores malignos.
Segundo, metformina puede reducir significativamente los factores de riesgo de tumor en pacientes con DMT2, entre ellos la glucosa, la insulina y el factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1 por las siglas del inglés).
Para crear un ambiente adecuado para la progresión del cáncer, las células cancerosas habitualmente captan altas concentraciones de glucosa. Metformina, como fármaco que disminuye la glucemia, puede suspender los suministros para las células cancerosas e inhibir el crecimiento del tumor.
La insulina y el IGF-1 pueden actuar como posibles factores de crecimiento que estimulen la supervivencia celular y la mitogénesis, protegiendo a las células de la apoptosis para favorecer el desarrollo y la progresión del cáncer. En este efecto participa el receptor de la insulina y el receptor del factor de crecimiento 1 tipo insulina. (IGF-1R).
Además, la hiperinsulinemia aumenta las concentraciones de IGF-1 libre o bioactivo debido al descenso de la proteína fijadora del factor de crecimiento tipo insulina y activa así al IGF-1R.
El tratamiento con metformina puede reducir las concentraciones de insulina y IGF-1 y reducir de este modo el crecimiento celular. Tercero, la activación de las vías de señales de AMPK es también un importante mecanismo anticáncer de metformina. La AMPK activada genera procesos de conservación de energía para la supervivencia celular a expensas del crecimiento y la proliferación.
Metformina tiene otras acciones en las que interviene AMPK y que pueden estar implicadas en el cáncer, como disminución de la lipogénesis, disminución de la angiogénesis, inhibición de la síntesis de las citocinas proinflamatorias y aumento de la cantidad de linfocitos CD8(+) infiltrantes de tumores.
Pero la mayor parte de la evidencia para el tratamiento con metformina procede de estudios retrospectivos y estudios de casos y controles en lugar de estudios aleatorizados y controlados. Aún falta evidencia clínica para la actividad antitumoral de metformina en pacientes no diabéticos.
Cuadro. Dosis efectiva de metformina en distintos estudios
Tipo de acción: Dosis
Efecto antitumoral: 500 mg/día Cuanto mayor exposición a metformina, mayor reducción del riesgo.
Efecto antienvejecimiento 0,1% de metformina en los alimentos.
Protección cardiovascular: Iniciar con 850 mg/día, seguido de 850 mg 2 x día, seguido de 1700 mg por la mañana y 850 mg por la noche.
Acción neuroprotectora: Iniciar con 0,5 g 2 comprimidos x día con las comidas. Si la glucemia no desciende al séptimo día de este tratamiento, se aumentará a 1,5 g/día durante 2 semanas.
Síndrome de ovario poliquístico: Dosis entre 850 y 1700 mg/día.
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Efecto antienvejecimiento de metformina
El envejecimiento es un proceso complejo asociado con acumulación de daño, pérdida de funciones y aumento de la vulnerabilidad a las enfermedades, que finalmente lleva a la muerte.
El envejecimiento humano y las enfermedades relacionadas con la edad se están convirtiendo en uno de los mayores desafíos y cargas económicas de los países desarrollados y en desarrollo. Un creciente conjunto de datos mostró que metformina podía retrasar el envejecimiento y aumentar la duración de la vida en nematodos y ratones.
Otras investigaciones hallaron que metformina aumenta la duración de la vida de C. elegans. Martin-Montalvo et al mostraron que metformina a dosis bajas aumentaba la duración de la vida en un 4%–6% en diferentes crías de ratones, mientras que dosis altas eran tóxicas. Un estudio reciente determinó que la duración media de vida podría aumentar en el 14% si el tratamiento con metformina se inicia tempranamente, mientras que en la ancianidad este efecto disminuiría.
Además numerosos estudios se centran en ver si los efectos antienvejecimiento de metformina se pueden demostrar en pacientes con DMT2. En el estudio del reino Unido Prospective Diabetes Study (UKPDS), el empleo de metformina disminuyó el riesgo de enfermedad cardiovascular, la incidencia de cáncer y la mortalidad global, en relación con otros medicamentos antidiabéticos.
Un gran estudio retrospectivo de observación con más de 180.000 participantes mostró que los pacientes con DMT2 que recibían monoterapia con metformina tenían mayor supervivencia que los controles emparejados, no diabéticos; pero en este estudio no se investigó una asociación dosis-respuesta.
Intervenciones dirigidas a las vías relacionadas con el envejecimiento pueden extender considerablemente el tiempo de vida, especialmente el tiempo con salud, es decir el período de vida en que la persona es completamente funcional y no padece enfermedades crónicas.
Estas intervenciones incluyen el ayuno intermitente o prolongado, la restricción calórica leve combinada con una dieta con bajo índice glucémico y la restricción de proteínas, la inhibición del eje GH/IGF-I, la activación de las sirtuinas o de AMPK y el empleo crónico de metformina.
Por un lado, el CPN y el ACAD10 participan en la inhibición del crecimiento y la ampliación del tiempo de vida inducidos por la biguanida. Por el otro, específicamente para el envejecimiento, metformina no solo puede disminuir las concentraciones de insulina y
IGF-1, reducir la producción endógena de especies reactivas del oxígeno (ERO) y activar la AMPK, sino también influir sobre los procesos metabólicos y celulares, como la inflamación y la autofagia. En los E.E.U.U. se planea un gran estudio clínico multicéntrico sobre el efecto antienvejecimiento de metformina con 3000 participantes no diabéticos de 70–80 años.
El seguimiento será de 5–7 años y se estudiará la situación de padecer enfermedad y muerte tras el tratamiento con metformina. El objetivo es demostrar que metformina tiene un impacto positivo sobre el tiempo de vida humano en no diabéticos y en personas sanas.
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Efectos protectores cardiovasculares de metformina
Aproximadamente el 70% de los pacientes diabéticos mueren por enfermedad cardíaca o enfermedad macrovascular cerebral (accidente cerebrovascular). o enfermedad macrovascular cerebral. Varios estudios clínicos mostraron que metformina tiene efectos protectores cardiovasculares y disminuye la incidencia y la mortalidad de episodios cardiovasculares.
En 1998 se publicó UKPDS, el primer estudio que determinó que metformina podía reducir significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas e infarto de miocardio agudo en pacientes con sobrepeso y DMT2. El seguimiento a 10 años de la cohorte superviviente del UKPDS observó que el tratamiento con metformina era de utilidad prolongada para el riesgo cardiovascular en pacientes con sobrepeso.
En relación con la sulfonilurea y la insulina, el tratamiento con metformina reduce eficazmente el riesgo de infarto de miocardio y de muerte. Estudios posteriores llegaron a conclusiones similares. Además comprobaron que metformina tiene efectos protectores cardiovasculares independientemente de sus efectos hipoglucemiantes.
Asimismo, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se halló que entre pacientes con DMT2 con enfermedad coronaria, comparada con glipizide, el tratamiento con metformina durante 3 años disminuyó considerablemente los episodios cardiovasculares importantes en una mediana de seguimiento de hasta 5 años, lo que indica un posible beneficio del tratamiento con metformina sobre los resultados cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.
Metformina es el único antidiabético de utilidad cardiovascular recomendado por las guías de 2013 de la AACE
Metformina puede ejercer efectos favorables para prevenir la enfermedad cardiovascular:
1.Mejora el metabolismo lipídico y reduce la concentración de colesterol LDL mediante la activación de AMPK.

2.Metformina se asoció con adelgazamiento. Se cree que este efecto se debe a que disminuye la percepción del hambre, lo que produce disminución del consumo de alimentos.

3. Un metaanálisis reciente sugirió que metformina podía disminuir la presión sistólica en pacientes no diabéticos. Los mecanismos posibles de este descenso tensional son disminución de la resistencia a la insulina y de la insulinemia, inactivación del receptor adrenérgico, reducción del calcio intracitoplásmico, inhibición del tono simpático, especialmente cuando hay alto consumo de sal y aumento de la filtración glomerular y de la excreción de sodio.

4.Además metformina puede aliviar el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria, así como mejorar la función celular endotelial.

Efecto neuroprotector de metformina
Los estudios clínicos sobre la capacidad de metformina para mejorar la función cognitiva y reducir la incidencia de demencia en pacientes con DMT2 son contradictorios.
Un estudio halló que el tratamiento prolongado (>6 años) con metformina en pacientes con DMT2 se asoció significativamente con el riesgo más bajo de deterioro cognitivo. En otro estudio se señaló que metformina tiene mayor efecto protector sobre la esfera del aprendizaje verbal, la memoria de trabajo y la función ejecutiva, en relación con otros tratamientos antidiabéticos.
Además se comunicó que pacientes con DMT2 con metformina tienen menor riesgo de demencia que aquellos con otras medicaciones para la diabetes. También se publicó que, comparado con el no empleo de metformina, el tratamiento durante 1 año, 2 años, 2–4 años y >4 años entre ancianos con diabetes aumentó el 7% y disminuyó el 29%, 41% y 84%, respectivamente el riesgo de enfermedades neurodegenerativas (ND), entre ellas la enfermedad de Alzheimer, Huntington, Parkinson y la demencia entre ancianos, es decir que el tratamiento prolongado con metformina tiene efecto protector sobre la incidencia de enfermedades ND (American Diabetes Association, 2016).
Sin embargo, otros estudios tienen resultados diferentes. Un estudio de casos y controles del Reino Unido halló que el empleo prolongado de metformina se asoció con un riesgo levemente mayor de enfermedad de Alzheimer Un estudio reciente sugirió que los pacientes con DMT2 tratados con metformina tenían mayor riesgo de deterioro cognitivo, pero que el empleo de vitamina B12 y calcio podría haber aliviado la deficiencia de vitamina 12 inducida por metformina y mejorado los resultados cognitivos.
Se comunicó que AMPK tiene un papel importante en diversas enfermedades ND enfermedades ND. La activación de AMPK a través de un activador (metformina) puede ser neuroprotectora, debido al aumento de la angiogénesis, la neurogénesis y la inducción de autofagia.
Metformina también puede prevenir la disfunción mitocondrial cerebral, disminuir el estrés oxidativo, aumentar las concentraciones de factores neurotróficos provenientes del cerebro, mejorar el deterioro cognitivo y las deficiencias neurológicas.
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Acerca del síndrome de ovario poliquístico (SOPQ)
El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno endocrino y metabólico que se halla en mujeres en edad fértil, caracterizado por hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria, alteración del índice LH/FSH (.2/3:1), oligomenorrea/amenorrea y ovarios poliquísticos. Aproximadamente el 50%–70% de las pacientes con SOPQ sufren resistencia a la insulina con la consiguiente hiperinsulinemia.
Estas pacientes son proclives a muchas complicaciones, entre ellas enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, hipertensión, síndrome metabólico y DT2M. Metformina se emplea para tratar el SOPQ desde 1994 y con ella se pueden revertir la mayoría de las alteraciones metabólicas.
Se cree que en el mecanismo intervienen el aumento de la sensibilidad a la insulina, el aumento de la secreción ovárica de estrógenos, la disminución de la producción ovárica de andrógenos y el aumento de la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales. Un metaanálisis reciente demostró que metformina puede reducir la testosterona y la insulina en mujeres con SOPQ.
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Conclusión
-Metformina es el tratamiento recetado con mayor frecuencia para los pacientes con DMT2.
-Es un medicamento seguro y de bajo costo.

-Sus indicaciones se han ampliado debido a su efecto antitumoral, antienvejecimiento, de protección cardiovascular y neurológica y como tratamiento opcional para el SOPQ.

-Es necesario aclarar muchas preguntas, tales como como si estas posibles indicaciones de metformina se observan también en no-diabéticos y si los factores genéticos influyen sobre el efecto de metformina.

Autor: Yi-Wei Wang, Si-Jia He, Xiao Feng et al Drug Design, Development and Therapy 2017:11 2421–2429

FECHA: 22/10/2019
Fuente: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=94956&fuente=inews&utm_source=inews&uid=445164

La Agencia Europea de Medicamentos EMA insta a los laboratorios a revisar la posible presencia de nitrosaminas en todos sus medicamentos

Filed under: Noticias — Arturo Hernández Yero @ 8:57

Pastillas
Tras la crisis de los sartanes, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha pedido a los titulares de la autorización de comercialización de medicamentos con principios activos de síntesis química que revisen sus productos para detectar la posible presencia de nitrosaminas.
Si se detectan nitrosaminas en cualquiera de sus medicamentos, las compañías deben informar a las autoridades de inmediato para que se puedan tomar las medidas pertinentes.
A tal efecto, la EMA ha emitido un nota con información sobre las acciones que deben llevar a cabo y ha elaborado un documento con preguntas y respuestas que esta disponible en la web de la EMA.
La agencia recuerda que “los titulares de autorizaciones de comercialización son responsables de garantizar que cada lote de su producto terminado sea de calidad satisfactoria, incluidos los principios activos y otros ingredientes utilizados para elaborarlos”.
A este respecto, deben tener en cuenta estas últimas indicaciones además de estar al tanto de los procesos de fabricación de sus productos y de toda la evidencia científica relevante a este respecto.
Las nitrosaminas, carcinógenos
Las nitrosaminas se clasifican como probables carcinógenos humanos, lo que significa que la exposición a largo plazo por encima de ciertos niveles puede aumentar el riesgo de cáncer. Están presentes en algunos alimentos y suministros de agua potable. Cuando se han encontrado en medicamentos, el riesgo de desarrollar cáncer ha sido bajo.
Aunque la EMA señala que no es de esperar que produzcan nitrosaminas durante la fabricación de la gran mayoría de los medicamentos de síntesis química, es importante que todas los laboratorios que aún no lo hayan hecho tomen las medidas de precaución adecuadas, en línea con las conclusiones de la reciente revisión de los sartanes.
Un examen paso a paso
La EMA señala una serie de pasos que las compañías deben seguir:
-Evaluar la posibilidad de que las nitrosaminas estén presentes en cualquiera de sus medicamentos.
-Priorizar las evaluaciones, comenzando con los medicamentos con mayor probabilidad de estar en riesgo de contener nitrosaminas.
-Tener en cuenta los resultados de la revisión de sartanes por parte del CHMP.
-Notificar a las autoridades el resultado de las evaluaciones de riesgos.
-Examinar los productos en riesgo de contener nitrosaminas.
-Informar inmediatamente a las autoridades de la detección de nitrosaminas.
-Solicitar los cambios necesarios sobre las autorizaciones de comercialización para abordar el riesgo de las nitrosaminas.
-Finalizar todos los pasos en los próximos tres años, priorizando los productos de alto riesgo.

Fecha: 26/9/2019
Fuente: Diario Médico, España.

https://www.diariomedico.com/empresas/la-ema-insta-a-los-laboratorios-a-revisar-la-posible-presencia-de-nitrosaminas-en-todos-sus-medicamentos.html

9 octubre 2019

Premio Nobel al conocimiento de la adaptación celular al oxígeno

Filed under: Noticias — Arturo Hernández Yero @ 9:09

Los médicos William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza han merecido el Nobel de Medicina y Fisiología de 2019 por sus investigaciones sobre cómo las células reconocen y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.
Nobel de Med 2019
Las investigaciones de estos tres médicos han permitido ahondar en cómo las células se adaptan a las fluctuaciones del oxígeno. Los académicos suecos reconocen este año los hallazgos sobre mecanismos moleculares que subyacen a esas variaciones, en concreto a los niveles bajos o hipoxia, y que constituyen una función esencial para la supervivencia.
Así, el trabajo de los tres premiados se centra en el mecanismo celular que ante una condición de hipoxia induce un patrón de expresión genética, que a la larga implica a genes inductores de glóbulos rojos, de formación de vasos y de aumento del metabolismo glucolítico, entre otras acciones. Según han destacado durante el anuncio del fallo, todo ese proceso es clave en la aparición de enfermedades muy diversas, desde la anemia al cáncer.
Los hallazgos de William G. Kaelin, del Instituto del Cáncer Dana-Farber en la Universidad de Harvard; Peter J. Ratcliffe, de la Universidad de Oxford y director de Investigación Clínica en el Instituto Francis Crick, y Gregg L. Semenza, director del Programa de Investigación Vascular en la Universidad Johns Hopkins, también merecieron en 2016 el Premio Lasker en Investigación Básica.
Un elemento clave en la respuesta fisiológica a la hipoxia es el aumento de la hormona eritropoyetina (EPO), que dirige la producción de los glóbulos rojos o eritropoyesis. La importancia del control de esta hormona sobre la eritropoyesis se conocía desde principios del s. XX, pero cómo se regía el proceso resultaba toda una incógnita.
A principios de la década de 1990, Semenza y Ratcliffe investigaban el mecanismo por el que la hipoxia estimula la actividad del gen de la eritropoyetina. En colaboración con otros investigadores, identificaron una secuencia de ADN que es necesaria para la activación dependiente de hipoxia.
HIF entra en escena
Semenza (Nueva York, 1956) mostró que una proteína del núcleo, a la que denominó HIF-1 (factor 1 inducible por hipoxia) se adhiere a esta región de control del ADN, pero sólo cuando las células experimentan hipoxia. Además, estimula los genes adyacentes.
Por su parte, Ratcliffe (Lancashire, en Reino Unido, 1954) encontró que el mecanismo que actuaba como sensor del oxígeno estaba presente prácticamente en todos los tejidos, no solo en las células renales donde se produce normalmente la eritropoyetina. Ese descubrimiento fue clave para desvelar que el mecanismo se encontraba en muchos tipos celulares diferentes.
El equipo de Semenza purificó HIF-1 y observó que posee dos proteínas parejas: HIF1alfa y HIF-1 beta. El componente HIF-1alfa era nuevo y consiguieron aislar el gen que lo codifica en células humanas. Además, vieron que esta proteína desaparecía rápidamente cuando la disponibilidad de oxígeno pasaba a ser alta.
Con el paso de los años Semenza y Ratcliffe fueron agrandando la lista de genes inducidos por hipoxia (hoy en día se sabe que hay más de 400 genes regulados por el factor de transcripción). Por ejemplo, Semenza demostró en 1996 que HIF-1 activa el gen que codifica uno de los componentes clave de la angiogénesis, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Pero aún faltaba una pieza clave del puzle: qué es lo que hace que HIF-1 cambie en función de la disponibilidad de oxígeno. En ese punto entraron en escena los hallazgos de Kaelin, que investigaba un síndrome genético raro: la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), que se caracteriza por la aparición de múltiples tumores compuestos por nuevos vasos sanguíneos inapropiadamente formados.
Kaelin (New York, 1957) descubrió que la proteína VHL ayuda a eliminar los compuestos asociados a la hipoxia cuando hay oxígeno en abundancia. Ratcliffe ató el siguiente cabo: vinculó VHL a la desaparición de HIF-1 en condiciones de mucho oxígeno.
Ambos investigadores, en trabajos independientes, identificaron a las enzimas prolil hidroxilasa (PHD), que regulan al factor HIF-1alfa.
Gracias a la labor de los tres, se ha ampliado el conocimiento sobre cómo los niveles de oxígeno regulan procesos fisiológicos fundamentales. Ejemplos en los que se ven influidas las células por este proceso es la reacción del tejido muscular al ejercicio físico intenso. También lo es la generación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis. Asimismo, el reconocimiento del nivel de oxígeno constituye un proceso esencial en el desarrollo fetal y en el control de la formación placentaria.
Inhibidor de HIF-2
Edurne Berra es coordinadora de la Red Temática de Excelencia de Investigación en Hipoxia (HypoxiPATH ) del CIC bioGUNE, formada por diez grupos de investigación, con un interés común en el estudio de los diferentes mecanismos que miden las respuestas a hipoxia y su relevancia en situaciones fisiológicas y patológicas.
La profesora Berra no ha mostrado gran sorpresa ante la noticia del Nobel: “Siempre pensamos que la concesión del premio a estos investigadores podía depender de que hubiera una aplicación clínica”, comenta a DM, en a alusión a los recientemente desarrollados inhibidores de HIF-2, un potencial tratamiento de tumores sólidos. De hecho, la vía desvelada por los premiados puede ser activada o inhibida, según se requiera, para tratar enfermedades como la anemia, el cáncer renal y la patología cardiovascular.
La científica destaca las aportaciones de los tres investigadores al conocimiento de cómo la hipoxia participa en mecanismos de adaptación específica a niveles fisiológicos y moleculares. Entre estos últimos, se incluye el descubrimiento de “una familia de factores de transcripción y una serie de proteínas que regulan su activación. Esos hallazgos han tenido amplias implicaciones en otras áreas de investigación como la angiogénesis vascular o el crecimiento tumoral, más allá del conocimiento de vías metabólicas básicas”.
Biología redox
Esos descubrimientos han resultado útiles en campos biomédicos anexos, incluidos los del metabolismo y la reacción de reducción-oxidación (biología redox), “al allanar el camino para establecer vínculos importantes entre la glucólisis, la bioenergética mitocondrial y la regulación de HIF1-alfa. Además, los entornos clínicos como la anemia, la disfunción vascular y la angiogénesis tumoral se han beneficiado directamente de la comprensión de los mecanismos de detección relacionados con la hipoxia. Por lo tanto, incluso dentro de una perspectiva temporal limitada, es justo afirmar que estamos viendo una de las principales contribuciones en biomedicina que ha tenido lugar a lo largo de la transición entre los siglos pasado y presente”, continúa Berra.
Los días 28 y 29 de noviembre se celebrará en Bilbao, organizado por CIC Biogune, la próxima reunión anual de la Red HypoxiPATH. Se da la circunstancia de que uno de los miembros e impulsores de esta red de excelencia, el catedrático de Fisiología José López-Barneo, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), es a su vez el organizador del simposio Keynotes sobre Hipoxia, en Colorado. El encuentro, una reunión monográfica que tiene lugar cada dos años, reunirá en enero a la comunidad científica internacional que trabaja en este campo, entre ellos a los tres Nobel. “Al menos, me han confirmado su presencia antes de conocer la noticia, espero que ahora no se echen atrás”, bromea López-Barneo. “Seguro que será un encuentro de muchas felicitaciones”.
Hipoxia en el cáncer
El catedrático tras señalar que es un premio muy merecido, recuerda que lo que le dio a este campo biomédico mayor visibilidad fue la demostración de que en los ambientes tumorales hay una falta de oxígeno y este sistema explica que el crecimiento desaforado de las células tumorales, con la generación de nuevos vasos. “Es un círculo vicioso que depende en gran parte de este mecanismo. Eso abrió una posibilidad terapéutica que se está investigando: si la inhibición de HIF-1 o PHD, se previene el crecimiento tumoral”.
A diferencia del sitema investigado por estos científicos, el grupo de López-Barneo trabaja en los mecanismos de la respuesta a hipoxia que tardan segundos en instaurarse. “Cuando cambias de altitud, por ejemplo, al viajar, no se espera que el organismo se adapte para el sistema HIF-PHD empiece a producir glóbulos rojos, un proceso que tarda un tiempo. Entonces, hay que respirar con más frecuencia, el corazón tiene que contraerse más rápido y hacer llegar más oxígeno en la sangre. Nosotros estudiamos esa respuesta aguda a la hipoxia”.
Sonia Moreno
Fecha:7/10/2019
Fuente: Diario Médico, España.

https://www.diariomedico.com/salud/nobel-al-conocimiento-de-la-adaptacion-celular-al-oxigeno.html

Hallan un químico vinculado con el cáncer en un medicamento común contra la acidez estomacal

Filed under: Noticias — Arturo Hernández Yero @ 8:55

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) anunció en dias pasados que se han encontrado niveles bajos de un químico que podría causar cáncer en un conocido medicamento usado para aliviar la acidez estomacal.
En un informe indicaron que se detectó una “impureza” en el fármaco Zantac o la ranitidina (su nombre genérico), un antiácido y antihistamínico que se usa para tratar y prevenir una variedad de trastornos gastrointestinales, que se venden como tratamientos recetados y de manera libre.
Se trata del “probable” cancerígeno NDMA, o dimetilnitrosamina. Sin embargo los funcionarios señalaron que la cantidad encontrada en el medicamento apenas supera los niveles que aparecen en los alimentos comunes, tales como las carnes, los productos lácteos y las verduras. Aun así el químico se ha relacionado con docenas de retiros de medicamentos para la presión arterial durante el último año.
La agencia de la salud está evaluando si existe riesgo para los pacientes que toman este medicamento. “La FDA no está pidiendo a las personas que dejen de tomar ranitidina en este momento”, señalaron. Además, aconsejan que si los pacientes desean suspender su uso deben hablar con su profesional de la salud sobre otras opciones de tratamiento, mientras que las personas que toman ranitidina de venta libre “podrían considerar el uso de otros medicamentos” aprobados para su condición.
Fecha: 14/9/2019
Fuente: https://actualidad.rt.com/actualidad/327062-quimico-cancer-medicamento-acidez?utm_source=Email-Message&utm_medium=Email&utm_campaign=Email_daily

7 octubre 2019

Disruptores endócrinos como factores de riesgo de diabetes

Filed under: Noticias — Arturo Hernández Yero @ 9:33

Son factores infravalorados pero potencialmente modificables
Autor: Robert M. Sargis, Rebecca A. Simmons Fuente: Diabetologia Environmental neglect: endocrine disruptors as underappreciated but potentially modifiable diabetes risk factors

Negligencia ambiental: disruptores endócrinos como factores de riesgo de diabetes infravalorados pero potencialmente modificables
La prevalencia de diabetes tipo 2 está aumentando dramáticamente en todo el mundo, imponiendo un costo enorme para las personas y los sistemas de salud. Revertir estas tendencias requiere enfoques integrales para abordar los factores de riesgo de diabetes clásicos y emergentes.
Recientemente, los tóxicos ambientales que actúan como químicos disruptores endóocrinos (EDC) han surgido como nuevos factores de riesgo de enfermedad metabólica.
Los EDC implicados en la patogénesis de la diabetes incluyen diversas moléculas inorgánicas y orgánicas de origen natural y sintético, que incluyen arsénico, bisfenol A, ftalatos, bifenilos policlorados y pesticidas organoclorados.
Fuentes de EDC. Se ha relacionado una amplia gama de productos químicos de diversas fuentes con la disfunción metabólica en estudios basados en células, animales y epidemiológicos. Estos EDC que alteran el metabolismo incluyen compuestos tanto inorgánicos como orgánicos de origen natural y sintético. Los humanos están expuestos a través del uso, la producción y la difusión ambiental de estos productos químicos en la producción de alimentos, la actividad industrial y el cuidado personal y del hogar, así como a través de la atención médica.
De hecho, la evidencia implica exposiciones a EDC a lo largo de la vida en la disfunción metabólica; Además, las ventanas de desarrollo específicas exhiben una mayor sensibilidad a la alteración metabólica inducida por EDC, con posibles impactos entre generaciones.
Es importante destacar que las exposiciones diferenciales a EDC diabetógenos probablemente también contribuyan a las disparidades raciales / étnicas y económicas.
A pesar de estos vínculos emergentes, las guías de práctica clínica no abordan este factor de riesgo de diabetes poco apreciado. Los enfoques integrales para detener la marea de diabetes deben incluir esfuerzos para abordar sus factores ambientales.

Fecha:22/9/2019
Fuente:IntraMed

https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=94887&fuente=inews&utm_source=inews&uid=445164

Consenso internacional sobre tratamiento con testosterona para mujeres

Filed under: Temas varios — Arturo Hernández Yero @ 9:28

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La Endocrine Society respalda una declaración que aclara los beneficios y los riesgos de la terapia con testosterona
Autor: Susan R Davis, Rodney Baber, Nicholas Panay, Johannes Bitzer, Sonia Cerdas Perez, et al Fuente: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc.2019-01603, https://doi.org/10.1210/jc.2019-01603 Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women
La Endocrine Society y otras 10 sociedades médicas de prestigio internacional han emitido la primera declaración de posición global sobre el uso de testosterona en el tratamiento de las mujeres. La declaración fue publicada en cuatro revistas médicas internacionales líderes y ha sido autor de un equipo diverso de expertos líderes en todo el mundo.
Sigue a muchos años de debate sobre la terapia de testosterona para mujeres y, por primera vez, proporciona un acuerdo entre expertos y sociedades médicas sobre cómo se podría recetar testosterona para las mujeres.
“Esta declaración de posición tiene consecuencias globales de largo alcance. No solo asegura a los médicos que un ensayo de terapia con testosterona es apropiado para mujeres con Disfunción del Deseo Sexual Hipoactivo (HSDD), sino que enfatiza que, en la actualidad, la evidencia disponible no respalda el uso de testosterona para cualquier otro síntoma o afección médica “, dijo la coautora Susan Ruth Davis, FRACP, Ph.D., MBBS, de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia.
“También informa claramente que cuando se administra la terapia con testosterona, los niveles sanguíneos resultantes no deberían ser superiores a los observados en mujeres jóvenes sanas. Esperamos que esto permita que las mujeres que se puedan beneficiar reciban tratamiento y, al mismo tiempo, protejan a las mujeres de recibir una terapia de testosterona inapropiada “.
Una fuerza de trabajo internacional de expertos de las principales sociedades médicas, reunida por la Sociedad Internacional de la Menopausia, produjo la Declaración de posición global para proporcionar una guía clara sobre la prescripción y medición de testosterona para la terapia de testosterona femenina, así como consejos sobre las prácticas de prescripción de testosterona que tienen potencial para ser ineficaz o causar daño.
Llegaron a la conclusión de que la testosterona puede ser efectiva para mejorar el bienestar sexual de las mujeres posmenopáusicas con HSDD.
Los beneficios reconocidos incluyeron un mejor deseo sexual, excitación, orgasmo y placer, junto con una menor preocupación y angustia por el sexo.
Se cree que el HSDD afecta a alrededor del 32 por ciento de las mujeres en la mediana edad; y, aunque es común que las mujeres pierdan interés en el sexo en el momento de la menopausia y después, el uso de testosterona como tratamiento ofrece a las mujeres un enfoque que puede mejorar significativamente su bienestar sexual y emocional relacionado.
El panel internacional hace un llamado a la industria, los investigadores y las organizaciones de financiación para que reconozcan la necesidad de realizar más investigaciones sobre la terapia de testosterona para mujeres de todas las edades y el desarrollo y licencia de productos formulados específicamente para mujeres.
La declaración fue desarrollada por una fuerza de trabajo multinacional y multidisciplinaria, cuyos miembros eran delegados de las principales sociedades médicas, y fue revisada por pares por comités de expertos de sociedades de todo el mundo.
Se ha traducido a 13 idiomas y tiene como objetivo mejorar el bienestar sexual de las mujeres a escala mundial.
Resumen y mensajes clave
-El panel internacional concluyó que la única indicación basada en evidencia para la terapia de testosterona para mujeres es para el tratamiento de HSDD, con datos disponibles que respaldan un efecto terapéutico moderado.

-Hay datos insuficientes para respaldar el uso de testosterona para el tratamiento de cualquier otro síntoma o afección clínica, o para la prevención de enfermedades.

-Los metaanálisis de los datos disponibles no muestran eventos adversos graves durante el uso fisiológico de testosterona, con la advertencia de que las mujeres con alto riesgo cardiometabólico se excluyeron de las poblaciones de estudio.

-No se ha establecido la seguridad de la terapia de testosterona a largo plazo.

-Se consideró de suma importancia que el diagnóstico de HSDD implique una evaluación clínica completa y que otros factores que contribuyen a la FSD deben identificarse y abordarse antes de iniciar la terapia de testosterona.

-Un nivel de testosterona total en sangre no debe usarse para diagnosticar HSDD.

-El tratamiento solo debe ser con formulaciones que logren concentraciones sanguíneas de tes-tosterona que se aproximen a las concentraciones fisiológicas premenopáusicas.

-Debido a que ningún producto femenino aprobado está aprobado actualmente por un organismo regulador nacional, las formulaciones masculinas se pueden usar juiciosamente en dosis femeninas y las concentraciones de testosterona en sangre se deben monitorear regularmente.

-El panel recomendó el uso de testosterona compuesta.

-El panel destacó la necesidad apremiante de más investigación sobre la terapia de testosterona para las mujeres y el desarrollo y licencia de productos indicados específicamente para las mujeres.
Fecha: 29/9/2019
Fuente: IntraMed

https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=94816&fuente=inews&utm_source=inews&uid=445164

Ya es posible prevenir el riesgo cardiovascular en diabetes

Filed under: Noticias — Arturo Hernández Yero @ 9:09

El deterioro cardiovascular es una preocupación constante en el manejo de diabetes 2; nuevos datos analizan las posibilidades farmacológicas y dan un impulso a la prevención.

Los riesgos cardiovasculares son siempre una preocupación importante en el manejo de los pacientes con diabetes. Tanto si la producción de insulina es insuficiente como si existe una resistencia a su acción, la glucosa se acumula en la sangre, daña progresivamente los vasos sanguíneos y acelera el proceso de arterioesclerosis aumentando el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular.

-Soluciones digitales y algoritmos
-Obesidad y diabetes
Durante la pasada reunión de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) que se ha celebrado en Barcelona se han dado a conocer dos importantes estudios que ponían el foco en el riesgo cardiovascular.
Se han presentado, por ejemplo, los resultados del ensayo en diabetes tipo 2 (DM2) Carolina, el primero en que se ha comparado la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores entre la sulfonilurea glimepirida y el inhibidor de DPP-4 linagliptina. “Esta tasa no ha diferido significativamente. Al final estos hallazgos deberían servir para que dejemos de preocuparnos por la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas”, explica Julio Rosentock, director del Centro de Investigación de Diabetes de Dallas, en Estados Unidos, y director de la investigación publicada en el Journal of the American Medical Association.
Seguridad confirmada
Los temores que rodean la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas empezaron en la década de 1960 a raíz de la publicación del ensayo del Programa de Diabetes del Grupo Universitario y que indicaba que una sulfonilurea de primera generación aumentaba el riesgo de mortalidad cardiovascular. Ya el año pasado también en la reunión anual de la EASD se presentaban los resultados del ensayo controlado con placebo Carmelina que confirmaba la seguridad cardiovascular y renal a largo plazo para la linagliptina.
En el ensayo Carolina han participado más de 6.000 individuos con DM2 con una mediana de 6 años de diabetes, de los cuales el 83% recibió metformina y ninguno insulina. Todos los pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida al momento del ingreso al estudio.
Los datos que se desprenden de los últimos trabajos remarcan que las sulfonilureas tienen seguridad cardiovascular
Aunque no se produjeron diferencias en lo que se refiere al riesgo cardiovascular, el estudio sí que ha servido para ver que, tal como se esperaba en los pacientes con sulfonilurea, se produjo un aumento de peso, pero no se observaron diferencias significativas con respecto a HbA1c, glucosa en plasma en ayunas, presión arterial o niveles de lípidos. Sí fueron, no obstante, más comunes los eventos hipoglucémicos con la sulfonilurea que con el inhibidor DPP-4.
“En el proceso de toma de decisiones para escoger uno u otro fármaco el facultativo puede decidir si el aumento de peso es un problema o si lo son las hipoglucemias o incluso el coste. Pero no deben temer ya el aumento de enfermedades cardiovasculares cuando eligen usar una sulfonilurea”, indica Rosentock.
Prevención de insuficiencia cardíaca(IC).
El otro gran importante estudio presentado en Barcelona ha sido el que muestra que la dapagliflozina, un medicamento que ya se usa con éxito para tratar la DM2 y prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca (IC), también se puede utilizar para tratar la insuficiencia cardíaca preexistente, incluso en pacientes sin DM2. Los datos del trabajo, realizado por John McMurray, cardiólogo en el Instituto de Ciencias Cardiovasculares y Médicas de la Universidad de Glasgow, Reino Unido, se han publicado en The New England Journal of Medicine.
Los inhibidores de SGTL-2 controlan el nivel de glucosa en sangre y mejoran la presión arterial y el riesgo de mortalidad por evento cardíaco
“El hallazgo más importante es el beneficio en pacientes sin diabetes. Esto muestra que la dapagliflozina es realmente un tratamiento para la IC y no solo un medicamento para la diabetes”, aclara McMurray.
La dapagliflozina pertenece a una clase de medicamentos relativamente nuevos llamados inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2).
La prevalencia de la IC en personas con DM2 es aproximadamente el doble que en la población general sin diabetes. Ciertas afecciones, como la enfermedad de las arterias coronarias o la presión arterial alta, debilitan e imprimen rigidez al corazón para llenarse y bombear sangre de forma eficaz.
Estudios anteriores habían demostrado que los inhibidores de SGLT-2 no solo ayudan a controlar los niveles de azúcar en la sangre; también pueden mejorar algunos resultados cardiovasculares como la reducción de presión arterial o el riesgo de mortalidad cardiovascular. En concreto, dapagliflozina ya había demostrado su validez para reducir el riesgo de desarrollar IC en pacientes con DM2. En el nuevo ensayo DAPA-HF participaron 4.744 pacientes con IC y fracción de eyección reducida de 20 países, de los cuales un 45% tenía DM2 y un 55% no.
Los investigadores observaron que el grupo que tomaba dapagliflozina tenía, en un 16,3% de los casos, un primer episodio de IC mientras que en el grupo placebo estos eran un 21,2%, traduciéndose esto en una reducción del 26% del riesgo. Los resultados fueron similares tanto en el grupo con diabetes como en el que no tenía.
Implicaciones futuras
Por lo que respecta a los efectos secundarios, un 7,5% tuvo un evento adverso relacionado con la disminución del volumen en comparación con un 6,8% del grupo placebo. Los eventos adversos relacionados con la disfunción renal ocurrieron en un 6,5% frente al 7,2% del grupo placebo.
McMurray considera que “los resultados muestran cómo la dapagliflozina reduce la mortalidad y la hospitalización, además de mejorar la calidad de vida relacionada con la salud. Las implicaciones clínicas son potencialmente extensas, ya que pocos medicamentos han logrado estos resultados en el abordaje de la insuficiencia cardíaca”.
Trabajo conjunto para mejorar los resultados
La personalización en el tratamiento de la diabetes es fundamental para mejorar los resultados en su manejo. En esto será importante entender y comprender la biología subyacente así como sus diferentes subfenotipos.
Sin embargo, “a pesar de toda esta investigación, los resultados en Europa sobre diabetes en 2019 son pobres. Existe una brecha entre la realidad clínica y lo que podemos llegar a alcanzar”, explicaba John Nolan, director ejecutivo del Foro Europeo de Diabetes, entidad fundada por la EASD y la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes (EFSD).
“Nuestra visión es la de permitir que los sistemas de salud hagan frente a la pandemia de la diabetes”, fenómeno para el que Nolan considera que es necesario un trabajo conjunto: médicos, pacientes e industria farmacéutica. “Hemos de alinearnos en un mismo camino ambicioso para mejorar los resultados en diabetes”.
La fórmula para lograrlo requiere también una continua mejora e innovación del cuidado de la diabetes, optimizando el uso de la tecnología, para lo que el experto también propone la creación de un sistema de datos paneuropeo de diabetes.
Miguel Ramudo. Barcelona
Fecha:23/9/2019
Fuente: Diario Médico, España.

https://www.diariomedico.com/especialidades/endocrinologia/ya-es-posible-prevenir-el-riesgo-cardiovascular-en-diabetes.html

Autor: Arturo Hernández Yero | Contáctenos
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