Diabetes mellitus

26 septiembre 2014

Se identifican las piezas finales del rompecabezas del reloj circadiano

Filed under: Temas varios — Arturo Hernández Yero @ 9:52

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Dieciséis años después que los científicos identificaron los genes que controlan el reloj circadiano en todas las células, el laboratorio del Dr. Aziz Sancar, Ph D., de la UNC descubrió los mecanismos que intervienen en manterner sincronizado el reloj.
Investigadores de la Escuela de Medicina de la UNC han descubierto cómo dos genes – Period y Cryptochrome – mantienen los relojes circadianos en todas las células humanas a tiempo y en ritmo apropiado con el día de 24 horas, lo mismo que con las estaciones. El hallazgo, publicado en Genes and Development, tiene repercusiones en el desarrollo de fármacos para diversas enfermedades como cáncer y diabetes, al igual que para trastornos como síndrome metabólico, insomnio, trastorno afectivo estacional, obesidad e incluso el desfase horario.
“El descubrir cómo estos genes del ritmo circadiano interactúan ha tardado mucho tiempo”, dijo el Dr Aziz Sancar, Ph D., Profesor Sarah Graham Kenan de Bioquímica y Biofísica y autor principal del artículo publicado en Genes and Development. “Hemos sabido por algún tiempo que cuatro proteínas intervenían en generar la ritmicidad diaria  pero no exactamento cómo lo hacian. Ahora sabemos como se ajusta el reloj en todas las células. De manera que tenemos una mejor idea de qué esperar si actuamos sobre estas proteínas mediante fármacos”.
En todas las células humanas existen cuatro genes – Cryptochrome, Period, CLOCK y BMAL1- que funcionan al unísono para controlar los cambios cíclicos en la fisiología humana, tales como presión arterial, temperatura corporal y ciclos de reposo y sueño. La forma en que estos genes controlan la fisiología nos ayuda a prepararnos para el día. A esto se le llama reloj o ritmo circadiano. Nos mantiene en ritmo fisiológico apropiado. Cuando tratamos de adelantar o retroceder el día natural de 24 horas, por ejemplo, al volar a una distancia de siete husos horarios, nuestros relojes circadianos no nos lo permiten facilmente; los genes y las proteínas necesitan tiempo para ajustarse. El desfase horario es la sensación de la «realineación» de nuestras células a su nuevo entorno y el nuevo punto de partida de un día solar.
Anteriormente los científicos descubrieron que los genes CLOCK y BMAL1 funcionaban un tras otro para iniciar la activación del reloj circadiano. Estos genes se unen a muchos otros y los activan para expresar proteínas. Esto permite a las células, como las células del cerebro, comportarse en la forma en que las necesitamos al inicio de un día.
En concreto, CLOCK y BMAL1 se unen a un par de genes llamados Period y Cryptochrome y los activan para expresar proteínas, las cuales – después de varias modificaciones – activan la supresión de la actividad de CLOCK y de BMAL1. Luego, se degradan las proteínas de Period y Cryptochrome lo que permite comenzar de nuevo el ritmo circadiano.
“Es un circuito de realimentación”, dijo Sancar, quien descrubrió Cryptochrome en 1998. “La inhibición tarda 24 horas. Es por eso que podemos ver la actividad del gen ascender y luego descender durante todo el día”.
Sin embargo, los científicos no sabían en última instancia exactamente cómo ocurría esta supresión de genes y degradación de proteínas. De hecho, durante los experimentos en que se empleó un compuesto para suprimir Cryptochrome y otro fármaco para obstaculizar Period, otros investigadores descubrieron efectos incongruentes sobre el reloj circadiano, lo que indicó que Cryptochrome y Period no desempeñaban el mismo papel. Sancar, miembro del Centro de Cáncer Integral Lineberger de la UNC quien estudia la reparación del ADN además del reloj circadiano, consideró que dos genes podrían tener papeles complementarios. Su equipo llevó a cabo experimentos para investigarlo.
Chris Selby, Ph.D., instructora de investigación en el Laboratorio de Sancar, utilizó dos clases diferentes de técnicas genéticas para crear el primer linaje celular que carecía tanto de Cryptochrome como de Period. (Cada célula tiene dos versiones de cada gen. Selby suprimió las cuatro copias).
Luego, Rui Ye, Ph D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Sancar y primer autor del estudio publicado en Genes and Development, regresó de nuevo Period a las nuevas células mutantes. Sin embargo, Period por si solo no inhibió a CLOCK-BMAL1; de hecho, no tuvo ninguna función activa en el interior de las células.
En seguida, Ye volvió a integrar Cryptochrome en el linaje celular. Descubrió que Cryptocrhome no sólo suprimia CLOCK y BMAL1, sino que los aplastaba por tiempo indefinido.
“El gen Cryptochrome simplemente permanecía allí”, dijo Sancar. “No se degradaba. No se podía reiniciar el ritmo circadiano”.
Para el experimento final, el equipo de Sancar añadió Period a las células con Cryptochrome. A medida que la proteína de Period se acumuló en el interior de las células, los científicos observaron que comenzó a retirar el gen Cryptochrome, lo mismo que CLOCK y BMAL1. Esto condujo a la degradación final de Cryptochrome, y luego los genes CLOCK-BMAL1 pudieron reinciar el reloj circadiano de nuevo para concluir el ciclo de 24 horas.
“Lo que hemos logrado es demostrar cómo realmente funciona todo el reloj”, dijo Sancar. “Ahora, cuando evaluemos fármacos para actuar sobre estas proteínas, sabemos que hay que esperar diferentes resultados y por qué los obtendremos. Sea para el tratamiento del desfase horario o el trastorno afectivo estacional o para controlar y optimizar el tratamiento del cáncer, teníamos que saber cómo funciona exactamente este reloj”.
Antes de su investigación, en 2010, el laboratorio de Sancar descubrió que la concentración de una enzima llamada XPA aumentaba y disminuía en sincronía con las oscilaciones naturales del reloj circadiano durante todo el día. El equipo del Sancar propuso que la quimioterapia sería muy eficaz cuando XPA se encontrase en la concentración más baja. En seres humanos esto es al final de la tarde.

“Eso significa que la reparación de ADN es controlada por el ritmo circadiano”, dijo Sancar. “También significa que los relojes circadianos en las células cancerosas podrían convertirse en dianas para los fármacos antineoplásicos a fin de que otros compuestos resulten más eficaces”.
Fuente: Medical News Today.

http://www.medicalnewstoday.com/releases/282526.php

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Autor: Arturo Hernández Yero | Contáctenos
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