Diabetes mellitus

5 septiembre 2012

Conocer las diferencias en el grupo de inhibidores de DPP4 impacta en el tratamiento del paciente individual

Filed under: Temas interesantes — Arturo Hernández Yero @ 8:08

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Autora: Dra. Irina Dozo
La introducción en el mercado de la sitagliptina en 2006 representó un avance importante en el manejo de la diabetes tipo 2 (DBT2) por su novedoso mecanismo de acción en la inhibición de la enzima dipeptil-petidasa 4 (DPP4).
Desde entonces, otros fármacos inhibidores de la DPP4, como la vildagliptina y la saxagliptina, han sido aprobados también para el tratamiento de la DBT2 en países de alta vigilancia, La introducción de nuevos agentes terapéuticos en la DBT2 responde a la necesidad de favorecer la adherencia respecto de los tratamientos convencionales para lograr un control estricto de la hemoglobina glicosilada (HbA1), establecida recientemente en el 6,5%, con el objetivo de disminuir las complicaciones micro y macrovasculares.
Las diferencias en los perfiles de los inhibidores de DPP4 merecen ser evaluadas por el especialista para lograr el máximo beneficio clínico del paciente individual, tras la indicación del tratamiento con inhibidores de DPP4 en monoterapia o en combinación con otras drogas.
Las drogas disponibles en el mercado se absorben con rapidez y facilidad.
Sitagliptina y vildagliptina alcanzan una biodisponibilidad oral cercana al 85%, con una demora de 1 a 4 horas, y de 1 a 2 horas, respectivamente, para alcanzar la concentración máxima, que no se afecta con la ingesta.
La duración del efecto inhibitorio de los fármacos es un factor farmacodinámico que marca algunas diferencias en cuanto al beneficio clínico esperable. Mientras la sitagliptina demostró tener una vida media terminal de 8 a 15 horas, su efecto inhibitorio competitivo sobre la actividad plasmática de la DPP4 en 24 horas es >80% para dosis iguales o superiores a 50 mg. La vildagliptina registró una vida media plasmática menor (entre 2 y 3 horas), pero con
una degradación parcial del fármaco y una lenta disociación en su ligadura enzimática, lo que contribuye a mantener una inhibición del 90% a las 12,5 horas. No obstante, a las 24 horas, la tasa de inhibición enzimática de vildagliptina disminuye al 35%, por lo cual la sitagliptina resulta más efectiva en el control de la glucemia plasmática en ayunas.
Los estudios clínicos desarrollados para la linagliptina han demostrado que su estructura molecular le confiere una larga vida media terminal (184 horas), que permite mantener el efecto terapéutico en caso de que el paciente saltee una dosis. Por otra parte, la linagliptina es la molécula de mayor potencia en modelos in vitro -seguida por la sitagliptina-, lo cual se correlaciona con los valores hallados para la duración del efecto clínico a las 24 horas de su administración en modelos animales.
La inhibición farmacológica de la enzima DPP4 afecta a otros miembros de la familia de peptidasas como la DPP8 y DPP9, produciendo efectos tóxicos en modelos experimentales.
La sitagliptina resulta 2600 veces más selectiva para DPP4 que para DPP8/DPP respecto de la vildaglitina, que resulta entre 32 y 250 veces mayor para DPP4 y, en consecuencia, presenta mayor incidencia de efectos sobre la inmunidad vinculados con la estimulación de DPP8 y DPP9.
La selectividad es aún mayor en las moléculas en desarrollo: resulta hasta 10.000 veces mayor para DPP4 que para el resto de las peptidadas.
Las diferencias en las vías de metabolización y excreción pueden determinar la indicación de los fármacos, particularmente por el compromiso orgánico que genera la evolución crónica de la enfermedad.
Casi el 80% de la dosis de sitagliptina administrada por vía oral se excreta por la orina sin cambios, y no se han demostrado interacciones farmacológicas con otros agentes a nivel renal que puedan comprometer su clearance. Recientes estudios sobre el comportamiento cinético de la droga avalan la seguridad del uso de sitagliptina en la afección renal. Enaquellos pacientes cuya filtración renal de creatinina se encuentre entre 30 y 50 ml/min, puede recomendarse una dosis segura de 50 mg/día de sitagliptina, y de 25 mg/día en sujetos
con valores de filtrado inferiores a 30 ml/min (comparables con los niveles plasmáticos hallados en personas normales tratadas con 100 mg/día).
La eliminación de vildagliptina se produce por hidrólisis hepática en un 69% y, en menor proporción, por riñón e intestino a un metabolito inactivo, al igual que la linagliptina y la sitagliptina. Aunque la vida media de la vildagliptina no resulta alterada en los pacientes con insuficiencia renal, la concentración de su metabolito aumenta paralelamente a la gravedad de la enfermedad. Por tal motivo, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal
aguda o hemodiálisis, aunque no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada.
En algunos estudios, la elevación de las enzimas hepáticas en un 0,9% sobre el límite normal en pacientes tratados con vildagliptina 100 mg/día -comparada con el 0,3% del grupo placebo- determinó la recomendación de monitorear la concentraciones de dichas enzimas.
Saxagliptina es el único fármaco dentro de los inhibidores de la DPP4 cuya metabolización por el citocromo P450 hepático genera un metabolito activo que alcanza una vida media de 3,1 horas. Sin embargo, su efecto inhibitorio se mantiene por 26,5 horas. La particularidad de su metabolización excluye a los pacientes con afectación hepática severa de la indicación de saxagliptina.
Entre el 24% y el 36% de la dosis de saxagliptina se excreta por orina sin cambios, al igual que su metabolito.
Sólo el 7% de la dosis de linagliptina se excreta por riñón, lo cual -sumado a que la saturacióndel receptor se produce con bajas dosis del fármaco- le confiere ventajas adicionales en la administración a pacientes con compromiso renal, porque evita su acumulación y potencial toxicidad.
Los inhibidores de la DDP4 han sido aprobados por las agencias regulatorias por su demostrada eficacia y seguridad en el tratamiento de la DBT2, en monoterapia o administrados en combinación con otros hipoglucemiantes orales como la metformina.
Las nuevas moléculas -sitagliptina y vildagliptina- han probado su efectividad al lograr reducir los niveles de hemoglobina glicosilada en un 0,7% y un 0,6%, respectivamente, comparadas con placebo tras 12 a 52 semanas de tratamiento, en tanto que la saxagliptina y los fármacos en desarrollo registran resultados similares respecto de la disminución de la hemoglobina glicosilada.
La eficacia del tratamiento con inhibidores de DPP4 es consecuencia del logro de una mayor adherencia basada en la tolerabilidad y la seguridad de las drogas respecto de las terapéuticas convencionales. La disminución del riesgo de hipoglucemia y de los síntomas gastrointestinales, además del impacto favorable sobre el peso, son ventajas demostradas de la administración de los nuevos fármacos.
Los estudios realizados para determinar la seguridad de la sitagliptina o la vidagliptina resultaron concluyentes sobre los niveles de hipoglucemia (que resultaron similares a los del grupo placebo), una de las derivaciones más preocupantes en el tratamiento de la DBT2.
Un estudio reciente, que compara los datos de 19 ensayos clínicos doble ciego de pacientes tratados con sitagliptina en monoterapia respecto de un grupo no tratado que excluía a las sulfonilureas, estableció una diferencia favorable para el inhibidor en la incidencia de hipoglucemia del 4,9-11,7% cada 100 pacientes tratados por año. Sin embargo, la combinación de sitagliptina con estos u otros agentes, como insulina en pacientes con tratamientos en curso, resulta en un incremento de la incidencia del evento respecto de la asociación con placebo. Otro estudio multicéntrico doble ciego aleatorizado, que compara un grupo tratado con vildaglipina en monoterapia con uno tratado con gliclazida, mostró como resultado una reducción de la hipoglucemia (0,7% y 1,7%, respectivamente).
Por otra parte, los inhibidores de la DPP4 resultan bien tolerados respecto de los demostrados trastornos gastrointestinales asociados a metformina, como la alta incidencia de diarrea En grupos comparados, los pacientes tratados con sitagliptina presentaron un índice aumentado de constipación respecto del grupo no expuesto, lo cual merece estudios ulteriores para determinar las razones de su aparición.
A diferencia de los hipoglucemiantes tradicionales, como tiazolidenionas y sulfonilureas, los inhibidores de DPP4 no producen alteraciones del peso, lo cual constituye un factor decisivo en la indicación debido a que gran parte de la población de pacientes diabéticos presentasobrepeso u obesidad.
Finalmente, los fármacos inhibidores de DPP4 demostraron que, en modelos experimentales, pueden estimular la proliferación y contrarrestar la apoptosis de las células Beta pancreáticas, inherente a la evolución de la enfermedad. Hasta el momento, ningún otro grupo de fármacos había resultado ser eficiente en la modificación del curso de la enfermedad desde su génesis.
A partir de ahora, se amplían enormemente las perspectivas terapéuticas para una de las enfermedades con mayor incidencia a nivel mundial.

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Autor: Arturo Hernández Yero | Contáctenos
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