“Concertina effect”: A new complication with modern DES?

Por Michael O’Riordan

Belfast, UK, October 13, 2011 – A case report published online October 5, 2011 in EuroIntervention suggests that the pursuit of stent deliverability and flexibility might have compromised the longitudinal strength of some of the newer stents [1]. The case series describes three patients who experienced compression of the stent along its longitudinal axis—including a “concertina effect,” drawing the edges of the stent closer together, as well as deformation that separated the struts leaving part of the artery unsupported—which, if undetected, would have led to a poor technical result in the intermediate and long term, according to the researchers.

To heartwire, Dr Simon Walsh (Belfast Health and Social Care Trust, Northern Ireland), who reported the three cases of compromised integrity along with Dr Colm Hanratty (Belfast Health and Social Care Trust), said there are two issues with the newer stents, the first being compression along the longitudinal axis and the second being a form of distortion that can be caused by larger guide catheters damaging the stent, subsequently compromising its longitudinal strength.

“What we’re seeing is probably a consequence of changing practice,” said Walsh. “The move over the years has been for stents to have thinner struts and to have different designs that would make them more flexible and deliverable in very tortuous and calcified coronary arteries. That’s been the trend across the industry, and it’s been an advance, but we’re starting to see that once we use the stents in some of our more challenging subsets of patients, there are some limitations.”

Compromised integrity along the longitudinal axis

In their report, Hanratty and Walsh report their experiences in three patients using three different drug-eluting stents (DES). In the first, a 50-year-old male admitted for PCI of the left anterior descending (LAD) coronary artery and diffuse disease of the right coronary artery, including chronic total occlusion at the origin of the posterior descending branch, was treated with the cobalt-chromium everolimus-eluting Promus Element stent (Boston Scientific). After the guide catheter was maneuvered, the enhanced radiographic visibility of the stent revealed that it had been crushed longitudinally, a result they attribute to damage caused by the guide catheter.

In the second case, a 72-year-old male with multivessel disease was treated with the biolimus-eluting BioMatrix stent (Biosensors International) that uses an abluminal biodegradable polymer. The stent compressed longitudinally at the proximal and distal edges, requiring multiple postdilation balloon inflations and the deployment of another stent. In a third patient, one treated with the zotarolimus-eluting Endeavor stent (Medtronic), assessment by intravascular ultrasound showed the stent had been compressed in a “concertina fashion” by the guide catheter at the ostium of the left main stem.

“The main focus for many years has been to produce stents with radial strength, so that they’re not compressed in a circular fashion,” said Walsh. “The longitudinal issue hasn’t really been on anybody’s radar until now. Longitudinal strength has never been one of the defining features of the stents. We’ve always wanted the stent to support the vessel, to be deliverable, and deliver the drug, but nobody would have ever come to a stent company five years ago and asked for a stent that can’t be compressed longitudinally. It was never part of the design game before.”

In an accompanying engineering perspective [2], Drs Peter Mortier and Matthieu De Beule (University of Ghent, Belgium) agree that the design of the stent platforms has been overshadowed by the efficacy of the drug in DES. The latest report brings the design of standard metallic stents into the spotlight again. Strut thickness of the stent platforms is now less than 100 µm, and the improved flexibility and deliverability is the result of a reduced number of connectors or bridges between the adjacent stent rings. The differences in stent platform design, which vary from stent to stent, “will undoubtedly lead to a significant variation between the longitudinal stiffness and strength of the available devices.”

Dr Patrick Serruys (Thoraxcenter, Rotterdam, the Netherlands), the editor in chief of EuroIntervention, agreed with the engineers that stent design or even the alloy and thickness of struts could be responsible for the “new” complication in newer-generation stents. He does not, however, believe the complication to be a class effect, noting it is unfair to lump all the stents and stent manufacturers into one group, given their different characteristics. He does state, though, in a brief letter accompanying the two published papers, that the findings “could have a critical effect on our judgment and assessment of the so-called second-generation stents.”

Problem first observed two years ago

Walsh told heartwire that the first case of longitudinal compromise in a patient was reported about two years ago. In the years before DES, stents were designed for larger vessels, but the field of interventional cardiology has advanced where clinicians can routinely treat challenging lesions, and as a result the geometry and strut thickness has been altered to make the stents easier to use. Dr John Ormiston (Mercy Angiography, Auckland, New Zealand), who has conducted studies examining the longitudinal integrity issue, agrees with Walsh that evolving stent design, including thinner struts, fewer connectors between struts, and the orientation of those connectors, has possibly led to some trade-offs with stents.

To heartwire, Ormiston said the Promus Element and, to a lesser extent, the Endeavor stent appear to be more vulnerable to longitudinal compression than the other stents, based on their geometric design. That said, Ormiston believes the Element stent has advantages some of the other stents do not have, such as increased radiographic visibility, flexibility, deliverability, and radial strength, as well as its safety and effectiveness. “This is just one characteristic that we need to think about,” he said. “We want to keep this in perspective. These are great stents, and they have lots of other positive characteristics to exploit.”

Ormiston said the issue is now being recognized by some clinicians, but the prevalence of the problem is not yet known. It’s not a common problem, and “it’s not an absolute disaster,” he said, as there are things clinicians can do to reduce the risk of longitudinal compromise.

In terms of patient characteristics, Ormiston said the issue is more likely to occur in proximal disease, as the guiding catheter might protrude into the artery and cause damage in the proximal end of the stent. He advises clinicians, if they are having trouble crossing the stent with a postdilation balloon, to switch to a more flexible, compliant balloon to reduce the risk of damage. When a stent is compressed, postdilation is needed to gain apposition against the artery wall, but if the stent structure is compromised, with increased separation between the struts, which can happen if damaged by a guide catheter, a patient might require another stent, he said.

“In surveys, what cardiologists say they want most is deliverability, so the number of connectors between struts has been reduced to improve flexibility, but the consequence is that the longitudinal integrity is not what it used to be,” said Ormiston. “However, the thing here is not to become too obsessed with longitudinal integrity, because it’s only one factor in the stent selection decision. Some of the older stents, like the Cypher Select stent, had six connectors between the hoops and huge stability from the point of view of longitudinal integrity, but it was very stiff and not as easy to use as contemporary stents.”

Hanratty and Walsh report no conflicts of interest. Mortier and De Beule are shareholders of FEops, an engineering consultancy company spun off from the Ghent University, and have consulted for several medical-device companies. Ormiston reports consulting for Abbott Vascular and Boston Scientific.

Referencias

1. Hanratty CG, Walsh SJ. Longitudinal compression: A “new” complication with modern coronary stent platforms—time to think beyond deliverability. EuroIntervention 2011. Available here.

2. Mortier P, De Beule. Stent design back in the picture: An engineering perspective on longitudinal stent compression. EuroIntervention 2011. Available here.

Fuente: http://www.theheart.org/article/1294411.do

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Por Lisa Nainggolan

Heidelberg, Alemania — Un nuevo estudio ha revelado que los receptores de trasplante renal que tomaban inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (ECA) o antagonistas de receptor de angiotensina (ARA) mostraban después un incremento del riesgo de carcinoma broncopulmonar si también fumaban [1]. La investigación es la última de una serie de publicaciones que cuestiona si los ARA producen o no producen cáncer.

La cuestión surgió inicialmente cuando un metanálisis debatido publicado en 2010 en Lancet Oncology por el Dr. Ilke Sipahi (Case Western Reserve University, Cleveland, OH) et al mostró un incremento del riesgo de cáncer, y específicamente de tumores broncopulmonares, en pacientes que utilizaban ARA. Sin embargo, algunos meses después de éste, se llevó a cabo otro metanálisis, por el Dr. Sripal Bangalore (New York University School of Medicine, Nueva York) et al, el que descartó cualquier vínculo entre los inhibidores de la ECA o el empleo de ARA y cáncer, aunque no se pudo descartar un aumento del riesgo debido al empleo simultáneo de las dos clases de fármacos. Sin embargo en junio de este año, la US FDA decretó que los ARA no plantean ningún riesgo de cáncer para los pacientes. La Agencia de Medicamentos Europeos todavía está valorando su postura en este asunto.

En el nuevo estudio, publicado el 19 de septiembre de 2011 en la versión en línea de American Journal of Transplantation, los Dres. Gerhard Opelz y Bernd Döhler (Heidelberg University, Alemania) dicen que es posible que cualquier efecto del uso de inhibidores de la ECA o de ARA antes de la aparición de una neoplasia maligna pudiera intensificarse por el daño preliminar a las vías respiratorias que conlleva el tabaquismo. Observan: «A nuestro entender, este es el primer análisis en valorar el efecto del tratamiento con inhibidores de la ECA y ARA sobre las neoplasias malignas respiratorias, específicamente en fumadores».

Los ARA y el cáncer ya no son un problema, pero otros no están de acuerdo

Sin embargo, el experto en hipertensión Dr. Sverre E Kjeldsen (Universidad de Oslo, Noruega) arguye que este nuevo estudio no añade nada al debate, pues el tema de un posible riesgo de cáncer inherente a los ARA «está resuelto. Ya no es una cuestión que se aborde en los congresos cardiovasculares o de hipertensión». Estos resultados son simplemente «hallazgos fortuitos, en un registro de trasplante renal», dijo a heartwire.

También observa que Opelz y Döhler no citan en su bibliografía otro metanálisis sobre cáncer relacionado con ARA e inhibidores de la ECA realizado por la Colaboración de Ensayistas sobre ARA publicado en Journal of Hypertension antes este mismo año [2], en el cual no se identificó ningún incremento importante del riesgo de cáncer global de alguna zona específica por los ARA en comparación con los testigos y «se descartó incluso un efecto de la combinación de ARA más un inhibidor de la ECA.

Y Bangalore, uno de los autores del metanálisis que el año pasado descartó cualquier vínculo entre los ARA y el cáncer, dice que si bien la base de datos utilizada por Opelz y Döhler «al parecer es sólida en la valoración de las frecuencias de cáncer», su estudio tiene muchas limitaciones que podrían haber confundido los hallazgos.

Sin embargo, Sipahi, el autor principal del metanálisis original que despertó la controversia, dijo a heartwire que los hallazgos de Opelz y Döhler que muestran un notable incremento del riesgo de carcinoma broncopulmonar en pacientes tratados con ARA o inhibidores de la ECA, pero no de cualquier otro tipo de cáncer, «son muy similares» a los de ellos.

Añade que otro estudio de observación reciente demostró un incremento del riesgo de cáncer con los ARA, esta vez en diabéticos, y hace referencia a un estudio del metanálisis de la Colaboración de Ensayistas sobre ARA antes señalado, los resultados de cáncer del estudio DIRECT, en el cual dice que se observó un incremento significativo del riesgo de cáncer con candesartán. Explica: «Este metanálisis de los ensayistas sobre ARA es el único lugar donde se dieron a conocer estos resultados de DIRECT. No demostró ningún incremento global del cáncer pese a un aumento del riesgo de cáncer en los estudios DIRECT, ONTARGET, TRANSCEND y LIFE por separado, todos los cuales se incluyeron. El riesgo excesivo de cáncer derivado de estos cuatro estudios con dosis altas a muy largo plazo se diluyó en una multitud de estudios más breves con dosis más bajas».

Así que «junto con este nuevo estudio de observación en receptores de trasplante renal, ahora tenemos un total de tres estudios realizados en forma independiente que confirman nuestros hallazgos. Por tanto, las autoridades sanitarias en todo el mundo debieran valorar a conciencia los datos sobre los ARA y tomar las acciones apropiadas», dice Sipahi, quien fue explícito en su crítica a la revisión del análisis por la FDA antes este año en el que se llegó a la conclusión de que los ARA no planteaban ningún riesgo de cáncer.

Y el Dr. Mick Peake (Glenfield Hospital, Leicester, Reino Unido), un médico neumólogo y experto en carcinoma broncopulmonar, dice que los datos de Opelz y Döhler «apoyan la noción» de que los ARA podrían incrementar el riesgo de carcinoma broncopulmonar, sobre todo en fumadores. «Recomendaría la necesidad de estudios urgentes por otros autores utilizando diferentes bases de datos para ver si se puede confirmar el hallazgo».

Cualquier riesgo de cáncer puede observarse fácilmente en receptores de trasplante

En su estudio, Opelz y Döhler utilizaron datos del Estudio de trasplante en Colaboración (CTS), un estudio internacional prospectivo en el que se reúnen datos sobre trasplantes de órganos sólidos de más de 400 centros de trasplante.

Desde 1998 se ha registrado la información en torno a si los receptores de trasplantes se tratan con inhibidores de ECA o ARA, aunque los hallazgos están limitados por el hecho de que no hay una distinción entre estas dos clases de fármacos o algún registro de que estas personas recibieran tratamiento con los dos tipos, hacen notar los autores. Los datos sobre un antecedente de tabaquismo se restringieron a una respuesta de sí o no, sin que se documentase ninguna información sobre el número de cigarrillos fumados.

La población que recibe trasplante es muy adecuada para analizar este problema, dicen Opelz y Döhler, ya que tienen un riesgo excesivo de cáncer bien establecido en comparación con la población general, debido al tratamiento inmunosupresor que reciben para evitar el rechazo del trasplante. Comentan que como tal «cualquier influencia del tratamiento con un inhibidor de la ECA o con ARA sobre el cáncer es más fácil de observar en receptores de trasplante».

Estudiaron 24.090 pacientes adultos que recibieron trasplante renal, de los cuales 9.079 (38%) recibieron tratamiento con inhibidor de la ECA o con ARA. Lamentablemente, sólo se contó con información sobre los hábitos de tabaquismo en la mitad de la población total, que representa alrededor de 12.600 pacientes. Una proporción más alta de pacientes tratados con inhibidores de la ECA o ARA tuvo un antecedente de tabaquismo en comparación con los pacientes que no se trataron de esta manera, lo cual muy probablemente releja una tasa más alta de hipertensión entre los fumadores.

Los ARA y los inhibidores de la ECA aumentaron dos a tres tantos el riesgo de cáncer en pacientes fumadores

Hubo 872 neoplasias malignas no cutáneas durante los años dos a ocho después del trasplante, las cuales comprendieron 107 tumores respiratorios o torácicos. No se observó ninguna diferencia entre los grupos con inhibidores de la ECA o ARA y los grupos sin inhibidores de la ECA o ARA para todas las neoplasias malignas no cutáneas, sino sólo para los tumores respiratorios, la tasa de incidencia normalizada (SIR) fue significativamente más alta con el empleo de inhibidores de la ECA y ARA (1,65 frente a 1,09 para ningún inhibidor de la ECA o para el uso de ARA; p = 0,033.

El análisis multifactorial demostró que el tratamiento con inhibidores de la ECA y de la ARA no se relacionaba con ningún incremento del riesgo de neoplasias malignas respiratorias en no fumadores. Sin embargo, para los pacientes con un antecedente de tabaquismo, el riesgo de tumores respiratorios fue 7,10 en los tratados con inhibidores de la ECA o ARA en comparación con 2,77 en los que no utilizaron inhibidores de la ECA o ARA (p < 0,001), un riesgo 2,5 tantos mayor por encima del incremento debido al tabaquismo en sí.

Muchas limitaciones, se necesita más investigación en fumadores frente a no fumadores

Sin embargo, Kjeldsen y Bangalore encontraron deficiencias en partes de la metodología. Kjeldsen dice: «Este es un estudio de observación no aleatorizado. Pensaría que los fumadores tienen más riesgo tanto de cáncer como de enfermedad cardiovascular grave. Las enfermedades cardiovasculares más graves significan más uso de inhibidores de la ECA y de ARA; el inculpar a estos fármacos sería acusar al pianista por su canto falso. La confusión por la indicación nunca puede corregirse con los ajustes multifactoriales en tal registro».

Y Bangalore señala que los autores utilizaron inhibidores de la ECA o ARA en un año como representativos del uso durante todo el estudio «y es plausible que muchos pacientes no hubiesen recibido estos fármacos en dos a ocho años cuando se registró la frecuencia de cáncer». Además, dice, «el combinar tanto los inhibidores de la ECA como los ARA en una sola clase farmacológica es problemático, ya que algunos estudios en el pasado han demostrado que los inhibidores de la ECA son útiles o por lo menos neutrales por lo que respecta a la carcinogénesis».

Así mismo, hace notar: «La mayor parte de la determinación del antecedente de tabaquismo está basada en el año 1 y es probable que hubiese considerables diferencias en las características iniciales de los fumadores que estuvieron recibiendo o no estuvieron recibiendo inhibidores de la ECA o ARA. Este es un caso característico de un análisis de subgrupo múltiple, en el que los resultados principales son negativos, sin que se haga ningún ajuste con respecto a múltiples pruebas y que posiblemente dé por resultado un hallazgo falaz».

No obstante, Bangalore arguye: «No hay duda de que el tabaquismo es perjudicial y aún está por verse si los ARA de alguna manera acentúan la carcinogenicidad del tabaquismo».

Opelz y Döhler están de acuerdo y señalan que se debieran realizar más investigaciones para analizar las frecuencias de tumores respiratorios en relación con el tratamiento mediante inhibidores de la ECA y ARA en fumadores no sometidos a trasplante.

También reconocen que la información de un estudio de observación como el de ellos no es tan sólida como la de un estudio aleatorizado comparativo e indican que «sería útil» un análisis diferente de fumadores y no fumadores en el metanálisis original realizado por Sipahi et al.

Lamentablemente, dice Sipahi, «debido a la falta de acceso a los datos a nivel de los pacientes no pudimos analizar esto en nuestro estudio».

Referencias:

Opelz G and Döhler B. Treatment of kidney transplant recipients with ACE inhibitor/ARB and risk of respiratory tract cancer: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2011; DOI: 10.1111/j.1600-6143.2011.03681.x. Disponible en: http://www.amjtrans.com.

The ARB Trialists Collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan and losartan in 15 trials enrolling 138 769 individuals. J Hypertens 2011; 29:623-635.

Fuente: http://www.theheart.org/article/1289751.do

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