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Viernes 15 / octubre / 2010

Warfarina a punto de ser desplazada por Dabigatrán

Filed under: anticoagulantes — cardiocirugia — octubre 15th, 2010 — 11:39

Por Ángel M. Paredes Cordero

Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular

Ciudad Habana

Con el título “Warfarina, hazte a un lado: Dabigatrán fue aprobado unánimemente por el panel consultivo de la FDA”, fue publicado un interesante artículo original en Inglés, en Heartwire el pasado 20 de septiembre.

Uno de los sueños más anhelado por los cardiólogos estaría a punto de realizarse ya que el panel consultivo de la FDA recomendó unánimemente la aprobación de un sustituto para la warfarina en uno de los desórdenes cardiacos más comunes. A menos que hubiera alguna revelación imprevista sobre el fármaco, para el cual, según se comenta en el artículo, la agencia ya ha manifestado su apoyo, la aprobación del inhibidor trombótico oral dabigatrán (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) para el infarto cerebral en la fibrilación atrial (FA) es segura.

El Dr. A Michael Lincoff (Cleveland Clinic, OH, EE UU), quien actuó como director del Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (Comité Consultivo en Fármacos Cardiovasculares y Renales) de la FDA comentó al finalizar la reunión que se trata de un tremendo avance, ya que por décadas se ha estado buscando el sustituto de la warfarina. En el ensayo clave de dabigatrán que consideraron, el fármaco sobrepasó a la warfarina en muchos sentidos: facilidad en la administración, riesgo asociado de hemorragia intracraneal, y “de alguna manera es mejor para prevenir el infarto cerebral”.

El panel, compuesto por nueve miembros votantes, hizo su decisión basándose en lo que se considera generalmente como un estudio bien diseñado y sólidamente ejecutado de 18 000 pacientes: Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY), que mostró que dabigatrán no es inferior a warfarina en la dosis baja y es superior en la dosis más alta, en la prevención de infarto cerebral tromboembólico en FA paroxística o permanente.

RE-LY comparó dabigatrán a 110 mg dos veces al día, y a 150 mg dos veces al día, con el régimen convencional de warfarina, todo de forma abierta. Los pacientes que tomaron la dosis alta por un período medio de dos años mostraron una disminución del 34% en el riesgo de infarto cerebral, comparados con los que tomaron warfarina (p<0.001).

El panelista, Dr. Sanjay Kaul (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, EE UU) manifestó, “De cualquier forma, creo que es una ganancia para los pacientes”, aunque precisó “el punto clave aquí es el precio que [Boehringer Ingelheim] le asignará. Para mí, eso es lo que no se ha puesto en claro”.

Kaul argumentó, “En Canadá, Europa, y otros lugares, el medicamento está disponible, el costo está entre 8 y 12 USD por día”. Es tan alto porque la indicación es para profilaxis después de cirugía de cadera o rodilla, “lo cual tiene una duración limitada, quizá 35 días; pero no se puede ofrecer un medicamento con ese valor cuando los pacientes tienen que tomarlo de por vida, así que tienen que actuar adecuadamente respecto al precio”.

La warfarina es reconocida como un antagonista de la vitamina K, se distingue por ser uno de los medicamentos más antiguos, más ampliamente usados, más efectivos y menos agradable en cardiología: disminuye dramáticamente el riesgo de infarto cerebral isquémico en FA pero generalmente requiere de un monitoreo regular de anticoagulación para llegar a la dosis correcta, lo cual puede ser difícil, tanto para los pacientes como para el sistema de salud. Los pacientes deben también limitar el consumo de gran cantidad de alimentos sanos que contengan vitamina K.

Lo atractivo del dabigatrán es que, además de ser “no inferior” a la warfarina, no requiere monitoreo de anticoagulación o grandes cambios en la dieta.

Según el Dr. Steven Nissen (Cleveland Clinic) “Es un hito; la warfarina ha estado disponible por mucho tiempo y nada la ha reemplazado en la mayor parte de las indicaciones en las que se usa. Es un medicamento difícil de usar, tiene muchos defectos”. “Este [dabigatrán] es un poco más limpio, y el hecho de que no sea necesario monitorear [la anticoagulación] es una ventaja, especialmente si pensamos en los pacientes que tienen que ir a hacerse el examen de INR (índice internacional normalizado), algunos de ellos tan a menudo como una vez a la semana”, observó.

“Las dificultades en usar warfarina son realmente el mayor problema y, de hecho, [el riesgo asociado de] la hemorragia surge en parte por esto”, de acuerdo con Lincoff, “ya que los pacientes con un mal control [de anticoagulación] son los que tienen las hemorragias en la mayoría de los casos”.

Según el artículo, el debate entre los miembros de panel consultivo durante todo el día fue fácil; hubo algunas críticas al diseño del ensayo RE-LY, poca decepción real de los resultados, y un claro entusiasmo de reemplazar warfarina para tantas indicaciones; pero también hubo algo de controversia.

Durante las deliberaciones, Nissen presionó por el hecho de que la naturaleza abierta de RE-LY hizo más probable que los tres grupos de pacientes se hubieran manejado en forma diferente: “Uno no puede estar completamente de acuerdo con estudios abiertos que involucran medicamentos de esta importancia, que van a ser tomados por esta cantidad de pacientes, dado que podría haber ciertos sesgos que no podemos ni siquiera entender o medir en los ensayos. Existe una razón por la cual, históricamente, hemos hecho siempre ensayos a doble ciego, y esa razón es de peso”.

Llamó a la forma como se llevó a cabo el ensayo, “razonable pero no óptima”. Varios otros miembros del panel estaban dispuestos a perdonar fácilmente el diseño abierto, y algunos incluso lo veían como un punto a favor.

El panelista, Dr. James D Neaton (University of Minnesota, Minneapolis, EE UU), que se dedica a la bioestadística precisó que, los ensayos a doble ciego se realizan para minimizar el sesgo y expresó “creo que este [diseño] es realmente más informativo para la práctica clínica en términos de lo que realmente puede hacer el medicamento en circunstancias de la vida real, que un ensayo más artificial que se diseñaría para hacerse a doble ciego; así que no estoy convencido de que esto no fue óptimo en esta situación particular”.

El otro experto en bioestadística en el panel, el Dr. Scott Emerson (University of Washington, Seattle, EE UU), estuvo de acuerdo, al igual que Lincoff, afirmando que el enfoque a doble ciego habría forzado al grupo de dabigatrán a ser monitoreado para estatus de anticoagulación, lo cual habría introducido sesgos de diferentes tipos.

Kaul manifestó estar de acuerdo en que el diseño de RE-LY “se hizo de manera que mantuviera la realidad de la práctica diaria; los investigadores, a pesar de los retos de la conducción de un estudio abierto de no inferioridad, hicieron un muy buen trabajo de minimizar y controlar el sesgo”.

La FDA no pidió al panel que votara sobre uno de los puntos que causó suspenso durante todo el día: si la aprobación cubriría la dosis alta solamente, que fue superior a warfarina, o la dosis baja, que fue “no inferior”, o tal vez ambas. La agencia ya se había pronunciado a favor de la aprobación de solamente la dosis alta.

Nissen en entrevista posterior a la reunión manifestó, “Varios de nosotros discutimos que dar la elección a los médicos [de la dosis alta junto con] una dosis un poco menos efectiva, que se podría usar en ciertos pacientes, era lo adecuado”. La dosis baja, según él, podría elegirse para pacientes con un riesgo especial de complicaciones por hemorragias, tales como ser muy anciano. Si eso ocurre, advirtió, la etiqueta debe por lo menos especificar una preferencia por la dosis alta. Su inquietud, Nissen aseveró en la reunión, es que si un médico duda si podría poner en riesgo a su paciente por complicaciones de hemorragias dándole la dosis alta y no existe una dosis más baja, no le prescribirá al paciente el medicamento.

Sin embargo, Lincoff y varios otros panelistas prefieren la aprobación de la dosis alta solamente. Dada la evidencia de un tratamiento más efectivo que la terapia estándar con warfarina, es decir, dabigatrán a 150 mg dos veces al día, la dosis de 110 mg dos veces al día, que es comparable con la warfarina en efectividad no debe aprobarse, ya que esto permitiría que los médicos cambiaran la eficacia contra el infarto cerebral isquémico por un riesgo menor de sangrado, que generalmente no es un buen cambio.

Lincoff observa que los pacientes con riesgo alto de hemorragia, que serían candidatos de una dosis menor, también tienden a ser los que tienen un alto riesgo de infarto cerebral isquémico y por lo tanto los que más se beneficiarían con la dosis más alta.

Kaul estuvo de acuerdo: “Me parece que si la dosis baja se aprueba, debido a que podría tener un mejor perfil hemorrágico, la mayor parte de los médicos prescribirían la dosis baja, que para mí es un estándar inferior”. A pesar de que no se les pidió votar por la dosis, el panel lo hizo; aquellos que preferían que se permitieran las dos dosis aventajaron a los que preferían la dosis alta solamente.

Si se aprueba dabigatrán, su monopolio como una alternativa más fácil y efectiva que la warfarina en FA no durará mucho tiempo, ya que existen otros anticoagulantes orales en diversos estadios de desarrollo como apixaban (Bristol-Myers Squibb/Pfizer), rivaroxaban (Xarelto, Bayer/Johnson & Johnson), edoxaban (Daiichi-Sankyo), y betrixaban (Portola Pharmaceuticals/Merck).

Fuente: Warfarin, move over: Dabigatran gets unanimous thumbs-up from FDA advisory panel

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