Tag Archive 'reactividad cruzada'

ene 14 2015

Efecto de las infecciones helmínticas sobre la atopia, el asma y la producción de citocinas en niños de un área urbana pobre en América Latina

Filed under artículos destacados

Effects of helminth co-infections on atopy, asthma and cytokine production in children living in a poor urban area in Latin America. Alcantara Neves NM, Britto GSG, Veiga RV, Figuereido CA, Fiaccone RL, da Conceicao JS, Cruz AA, Rodrigues LC, Cooper PJ, Pontes de Carvalho LC, Lima Barreto M. BMC Research Notes 2014, 7:817

trichurisspmaleLa relación entre parasitismo intestinal, alergia y asma continúa siendo un aspecto controvertido, particularmente en ambientes tropicales donde tanto unos como otros son comunes. Ambas vertientes de la inmunidad comparten mecanismos como la IgE y los eosinófilos. Este trabajo realizado en zonas pobres de la ciudad de Salvador de Bahia, Brasil, se propuso precisamente estudiar el posible rol de diferentes infecciones helmínticas en la alta prevalencia de alergia y asma observada previamente en esa ciudad costera de clima tropical y húmedo. Con ese fin los autores exploran el efecto de infecciones únicas o múltiples con diferentes parásitos: Ascaris lumbricoides, Trichiura trichiura y Toxocara spp, sobre varias facetas de la respuesta alérgica. De modo general, se detectó una asociación positiva entre el número de infecciones helmínticas y la eosinofilia en sangre periférica, los niveles de IgE total y la producción espontánea de IL-10, así como la producción de citocinas Th2 (IL-5 e IL-13) inducida por antígenos helmínticos. El número de infecciones helmínticas resultó asociado de forma inversa  a la positividad a la prueba cutánea con alergenos respiratorios, aunque sin un efecto estadísticamente significativo sobre el riesgo de asma.

Es conocido que la infección con helmintos induce un potente efecto inmunomodulatorio. Diferentes autores han reportado previamente un decrecimiento de la hipersensibilidad hacia los alergenos en individuos parasitados. Sin embargo, la asociación con el asma, no ha sido consistente. Un trabajo reciente realizado en Cartagena, Colombia, incluso sugiere una posible reactividad cruzada entre Ascaris y el ácaro alergénico Blomia tropicalis como un factor que contribuiría a la alta sensibilización alérgica a ese ácaro en esa región, la cual se asocia significativamente con asma. Sin embargo, otros autores atribuyen a la infección helmíntica un efecto protector antialérgico y antiinflamatorio (en línea con la llamada “teoría de la higiene”), o al menos favoreciendo formas menos severas de asma. Estas discrepancias han sido atribuidas frecuentemente a diferencias entre las poblaciones, al momento en que ocurre la primera infección o a la carga infectiva y su cronicidad, aunque en general, es notoria la falta de conocimientos sistematizados tanto en cuanto a datos epidemiológicos como a los mecanismos inmunológicos eventualmente responsables de dicho efecto.

El presente estudio tiene como peculiaridad que aborda también la Toxocarosis, en adición a las infecciones con  Ascaris y Trichiura. Los helmintos Toxocara canis y Toxocara felis son parásitos de perros y gatos, respectivamente. No obstante, las larvas pueden infectar humanos, particularmente a individuos inmunodeprimidos, aunque no alcanzan a completar su ciclo vital. Pueden atravesar el epitelio intestinal y producir el llamado síndrome larva migrans visceral, que es una infección de naturaleza sistémica que en casos graves puede alcanzar incluso los ojos o el cerebro. Mientras que la prevalencia del parasitismo intestinal con Ascaris y Trichiura tiende a decrecer en los países subdesarrollados en la medida que se aplican normas de sanidad pública, las infecciones con Toxocara no son afectadas en el mismo grado y continúan siendo muy prevalentes. Las medidas efectivas para contrarrestar éstas se basan en el control sanitario sobre las mascotas domésticas (perros y gatos, particularmente los cachorros) lo cual no resulta fácil de generalizar, sobre todo en los países del llamado tercer mundo. Estudios anteriores han informado que los humanos con seropositividad a Toxocara (que es un indicador de infección actual o pasada) sin evidencias de otras infecciones helmínticas, tendrían mayores valores de marcadores alérgicos (como eosinofilia e IgE total)  en edades tempranas  y un riesgo más elevado de sufrir atopia y asma.

El estudio actual se realizó en 1445  niños entre 4 y 11 años. De ellos, 15.8% estaba infectado con Ascaris lumbricoides, 13.8% con T. trichiura, mientras que 47.8%  resultó con seropositividad IgG a Toxocara spp. Las pruebas cutáneas se realizaron con extractos alergénicos de los ácaros Dermatophagoides pteronyssinus, Blomia tropicalis, de dos especies de cucarachas (Blatella germanica y Periplaneta americana), hongos, epitelios de gato y perro. Sin embargo, la positividad a los últimos tres resultó muy baja (<4%) y por lo tanto no fue tenida en cuenta para los análisis de asociación. 37% de los niños mostraron IgE específica positiva hacia alguno de los alergenos, mientras que la prueba cutánea resultó positiva en el 30%. La prevalencia de asma fue de 22.7%, incluyendo 12% con asma no atópica (o sea, sin positividad en la IgE específica o la prueba cutánea) y 10.7% con asma atópica. El número de infecciones helmínticas concomitantes con los tres parásitos mostró una asociación estadísticamente significativa con la eosinofilia y los niveles de IgE total, en sentido positivo y de una manera dosis-dependiente, es decir a más infecciones, más eosinófilos e IgE total. En contraste, la asociación con la prueba cutánea, indicadora de sensibilización alergeno-específica, fue inversa. Sin embargo, la asociación con la IgE alergeno-específica determinada in-vitro no alcanzó significación estadística aunque mostró también una tendencia hacia la asociación inversa. En cuanto a la producción de citocinas, el número de infecciones helmínticas correlacionó con la inducción de las citocinas Th2: IL-5 e IL13, en cultivos de células de sangre periférica estimuladas con A. lumbricoides, el único antígeno evaluado. En el caso de la producción espontánea (no estimulada por antígenos específicos), solamente la IL-10 se mostró asociada significativamente con las infecciones parasitarias, en un sentido positivo, aunque la IL-5 también mostró una tendencia en el mismo sentido sin alcanzar significación estadística.

Estudios anteriores habían encontrado asociaciones positivas entre el riesgo de asma y la infección intestinal con A. lumbricoides y negativas entre las pruebas cutáneas a alergenos y la infección con T. trichiura y otros nemátodos intestinales (Necator americanus y Ancylostoma duodenale). En ese sentido los datos actuales no son contradictorios. Los datos relativos a las infecciones sistémicas revisten mayor novedad. En ese caso, los datos publicados anteriormente indicaban una asociación positiva con asma y atopia en algunos estudios. Un estudio anterior de estos mismos autores en población infantil mostró que la infección helmíntica intestinal y con Toxocara estaban correlacionados inversamente con las pruebas cutáneas, mientras que la infección con T. trichiura y la presencia de IgE anti Ascaris correlacionaban positivamente con asma en la niñez temprana, aunque la infección severa con  este parásito se asociaba con protección contra la reactividad cutánea a medida que avanzaba la edad.

Los autores especulan sobre el posible mecanismo que explique la inhibición de la reactividad cutánea a los alérgenos, que n fue posible atribuir a posible efecto bloqueador de altos niveles de IgE policlonal. En su lugar una posible explicación sería el efecto inhibitorio de la IL-10 sobre la función de los mastocitos. A su vez la estimulación espontánea de IL-10 se basaría en la proliferación de células Treg con reactividad cruzada entre alérgenos y antígenos helmínticos, aunque el artículo no provee ninguna prueba en ese sentido.

Una mayor complejidad reviste la asociación con el asma que los autores atribuyen a la presencia de diferentes fenotipos, en particular el fenotipo “no  atópico” fue sorprendentemente alto para una población infantil en este estudio. Aunque el trabajo no pudo revelar una asociación significativa de la infección parasitaria con el asma, la tendencia en cuanto a asma no atópica fue claramente hacia una asociación positiva con el número de infecciones. O sea, a pesar del efecto protector antialérgico, el mismo no se revierte en una protección contra el asma de naturaleza alérgica, e incluso, tiende a contribuir al asma no alérgica, lo cual en cierta medida, no concuerda con otros autores que han encontrado cierto papel protector del parasitismo contra el asma alérgica.

En conclusión, el estudio refuerza la concepción de la existencia de una fuerte asociación entre infecciones parasitarias y el desarrollo de una respuesta Th2 (eosinofilia, IgE total), aunque con un papel protector en cuanto a la inhibición de la respuesta cutánea hacia los alérgenos, que estaría asociado a la inducción espontánea de IL-10, diseccionando de ese modo diferentes componentes de la respuesta Th2/alérgica e incorporando el componente regulatorio, aunque aún sin un esclarecimiento cabal de todos los mecanismos involucrados.

Por Alexis Labrada, DrC.

Comentarios desactivados

feb 18 2011

¿Qué son los alergenos?

Filed under Acerca de

Los alérgenos o alergenos son sustancias antigénicas ambientales que al interaccionar con el sistema inmunitario de individuos predispuestos ocasionan en éstos la llamada respuesta alérgica, caracterizada por la aparición de anticuerpos IgE y células Th2 antígeno-específicas.  O sea, los alergenos son un subconjunto de los antígenos. Entonces, cualquier antígeno de tamaño suficiente para poseer al menos dos epítopes para linfocitos B (y por lo tanto, capaz de  disparar la degranulación de mastocitos y basófilos), pudiera ser potencialmente alergénico. De esa forma, el concepto de “alergeno” se basa en un criterio funcional, definido no tanto por las propiedades intrínsecas de la proteína, sino, más bien, por el sistema inmunitario del paciente.

Etimológicamente, “alérgeno” significa que causa o genera alergia. Mientras que la Academia de la Lengua Española prefiere la forma “alérgeno” (con tilde), en el medio académico predomina históricamente la pronunciación “alergeno” (sin tilde y acento en la segunda “e”), quizá por influencia del inglés “allergen”. Ambas formas ortográficas son aceptables.

El enfoque etiológico en el manejo de las enfermedades alérgicas se basa en la identificación de los alergenos causantes de la sensibilización.

Los alergenos son diversos desde el punto de vistas de sus propiedades biológicas y físicas. Suelen ser proteínas o glicoproteínas, preferentemente de mediano y bajo peso molecular (mayor de 5 KDa), solubles en agua (lo cual facilita su absorción e interacción con las mucosas) y de gran estabilidad ambiental (hace posible su acumulación en el ambiente y por lo tanto, altos niveles de exposición). Los aeroalergenos suelen formar partículas de pequeño tamaño (alrededor de 20 µm), fácilmente suspendibles en al aire y capaces de penetrar por nuestras vías respiratorias. Para los alimentarios es importante que cuente con determinada resistencia a la digestión gástrica.

Los alergenos se pueden clasificar en:

  • Aeroalergenos (o respiratorios), por ejemplo: provenientes de ácaros del polvo doméstico, polen, hongos y epidermis de mascotas domésticas.
  • Alergenos alimentarios
  • De insectos: venenos de himenópteros, hormigas y saliva de mosquitos
  • Otros (medicamentos, sustancias químicas, haptenos, alérgenos de contacto)

Se debe distinguir entre el término “alergeno” (que corresponde a una molécula dada) y la  “fuente alergénica” natural, la cual suele poseer múltiples alergenos, por ejemplo, el ácaro del polvo. En la actualidad se han identificado mediante técnicas de secuenciación de ADN o de proteínas, más de mil alergenos. El concepto de alergeno principal o “mayor” se emplea para designar aquellos alergenos con más del 50 % de frecuencia de reconocimiento por anticuerpos IgE, entre los pacientes positivos a la fuente alergénica de la cual proviene.

Los alergenos se denominan oficialmente con las tres primeras letras del género taxonómico, la primera de la especie, y un número otorgado cronológicamente, que también define los grupos transversales de alérgenos pertenecientes a diferentes especies taxonómicas con homología de secuencia o reactividad cruzada. Por ejemplo: Der p 1 (primer alergeno caracterizado del ácaro Dermatophagoides pteronyssinus).

Desde el punto de vista de sus propiedades biológicas intrínsecas (o sea, en la fuente alergénica) y estructuras, los alérgenos son heterogéneos; no obstante, determinadas funciones parecen estar asociadas en mayor grado a la alergenicidad, tales como: la hidrólisis de proteínas, polisacáridos y lípidos; la unión o transporte de metales y lípidos; funciones de almacenamiento y proteínas estructurales del citoesqueleto.

La reactividad cruzada entre diferentes alérgenos (incluso, en ocasiones, de géneros y familias taxonómicas distantes) es un fenómeno que se basa en la homología de secuencia y estructura. El conocimiento de las reactividades cruzadas es de gran importancia para el diagnóstico y manejo etiológico de las enfermedades alérgicas. Los llamados pan-alergenos son proteínas sumamente conservadas entre especies diferentes, por ejemplo, la tropomiosina, que sería responsable de la reactividad cruzada entre ácaros y crustáceos (como el camarón); o sea, incluso, entre alérgenos respiratorios y alimentarios.

One response so far

feb 15 2011

¿Son las reacciones cruzadas a alergenos un problema mayor de lo que creemos?

Filed under artículos destacados

Pfiffner P, Truffer R, Matsson P, Rasi C, Mari A, Stadler BM. Allergen cross reactions: a problem greater tan ever?. Allergy 2010;66:1536-44. (Acceso a texto completo por HINARI).

En este artículo de investigación los autores intentan abordar el problema de la reactividad cruzada entre alergenos con un enfoque bioinformático de sistema. En un artículo previo (Stadler MB et al. Allergenicity prediction by protein sequence. FASEB J 2003;6:1141-3) los autores habían desarrollado un modelo de análisis de las secuencias de alergenos, definiendo un número limitado de “motivos” estructurales, que con grandes similitudes son compartidos por muchos alergenos. El modelo tendría la utilidad de reducir el enorme número de secuencias alergénicas (más de 2000) a menos de 100 motivos, además de intentar explicar y predecir mejor el fenómeno tan extendido de la reactividad cruzada entre alergenos. Este problema es de gran actualidad con el advenimiento cada vez mayor, de alimentos genéticamente modificados, y la necesidad de predecir mejor su eventual alergenicidad.

Según el criterio que promueve actualmente FAO/OMS, una proteína puede ser considerada potencialmente alergénica si comparte solo 6 aminoácidos contiguos o un 35% de similitud en un fragmento de 80 aminoácidos, con la secuencia de un alergeno conocido. Aplicando dicha regla, alrededor del 67% de las proteínas del conocido banco de secuencias SWISS-PROT pudieran ser consideradas alergénicas, mientras que en la realidad se conoce que el grupo de proteínas con evidencias claras de alergenicidad es mas bien reducido, en comparación con todas las proteínas conocidas. De acuerdo al enfoque ahora propuesto, basado en la identificación de los llamados “motivos” alergénicos, solo 2.6% de las proteínas serían probablemente alergénicas en ese banco de datos. El objetivo de la actual investigación fue evaluar este modelo teórico con datos reales de los diagnósticos de IgE específica con extractos alergénicos (ImmunoCAP, Phadia).

Con ese propósito, los autores comparan la probabilidad teórica de reactividad cruzada basada en la existencia de los motivos en cada uno de las proteínas conocidas, presentes en los extractos, con los datos de 5362 determinaciones de IgE específica realizadas fundamentalmente en EE.UU. y Europa occidental y del norte. Las determinaciones fueron realizadas con un panel de 99 fuentes alergénicas que incluyeron los alergenos más frecuentes, aunque la mayor parte de los sueros se probaron solo con 10-30 extractos. Cerca del 50% de las determinaciones fue positiva.

Como dato interesante, los autores encuentran que a medida que crece la IgE total, se incrementa el número de positividades a diferentes extractos, aunque la IgE específica promedio hacia cada uno de ellos se mantiene aproximadamente igual, o incluso decrece algo. Una acotación pertinente a este resultado colateral, sugiere la posible utilidad de la prueba de IgE total como predictor de polisensibilización, si bien no tanto de alergia clínica, algo no evaluado sistemáticamente aún.

Más adelante, sin embargo, los autores reportan que la suma de los valores de IgE específica solo explica 20-30% de los valores de IgE total, para la mayor parte de los sueros. Teniendo en cuenta, que se trata de los alergenos más comunes, los autores especulan sobre la especificad de la IgE restante, un misterio no explicado fehacientemente aún. Este déficit se agudiza cuando se analiza desde la perspectiva del modelo de los motivos estructurales. En ese sentido, la investigación arroja que dicho resultado estaría sobreevaluado dos o tres veces, pues una gran parte de la IgE específica se explicaría por la reactividad cruzada. O sea, unos pocos alergenos (y más aún los motivos presentes en los mismos) actuarían como verdaderos sensibilizadores, mientras que la reactividad IgE observada para otros sería solo debido a la reactividad cruzada.

Los autores identifican 69 motivos en los 99 extractos, algunos extractos con multitud de ellos (por ejemplo, Dermatophagoides pteronyssinus con 12), mientras que otros con solo uno o pocos; y arriban a la conclusión de que existe una dependencia lineal con alta correlación (0.967) entre el número de positividades a extractos y a motivos, aunque el número de estos es 3 veces menor como promedio. Esta relación lineal es un argumento a favor de la reactividad cruzada basada en la similitud de secuencias y estructuras (motivos compartidos) y no de la polisensibilización por exposición simultánea, que no explicaría dicha dependencia. No obstante, los resultados, aunque promisorios, requieren aún de mayor validación experimental, en particular, con estudios estructurales de los motivos propuestos a nivel molecular y de la investigación de aquellos alergenos, en los cuales, no se han identificado aún dichos motivos.

De ese modo, los resultados del trabajo apuntan a un posible mayor papel de la reactividad cruzada en la explicación de la IgE específica experimentalmente observada. Propone un enfoque de sistema con herramientas interesantes en contraste con el enfoque más reduccionista prevaleciente en este tema. Como implicación futura se abre la posibilidad, al menos teórica, de que un pequeño número de alergenos, preferiblemente recombinantes o aún de péptidos, pudieran cubrir la mayor parte de los motivos estructurales con poder sensibilizante, y de esa forma diagnosticar y predecir suficientemente las reacciones alérgicas a otros alergenos que contengan dichos motivos; aunque los autores admiten que aún no poseen todas las evidencias en ese sentido ni se hayan identificado todos los motivos posibles.

Por Alexis Labrada, DrC.

No responses yet

Older Posts »