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dic 14 2013

Evolución temprana de la respuesta IgE en niños en el ambiente tropical

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Early life IgE responses in children linving in the tropics: A  prospective analysis. Zakzuk J, Acevedo N, Cifuentes L, Bornacelly A, Sánchez J, Ahumada V, Ring J, Ollert M,  Caraballo L. Pediatric Allergy and Immunology 2013; 24(8):788-797.

La respuesta alérgica es indudablemente influenciada por factores ambientales, además de los genéticos. Sin embargo, el conocimiento actual sobre la misma se deriva casi absolutamente de estudios realizados en países del llamado primer mundo, básicamente Europa, Norteamérica y Australia, con climas templados y fondo genético muy diferente al prevaleciente en las zonas tropicales y cálidas, donde habita más de la mitad de la humanidad. La importancia y novedad de este estudio radica, fundamentalmente, en abordar la cuestión en una zona tropical latinoamericana, y en una población pobre con presencia de factores conocidos por su influencia sobre la respuesta inmunitaria; en particular, por la exposición a parásitos helmínticos intestinales.

La respuesta mediada por IgE se supone que haya surgido evolutivamente, precisamente como protección a ciertos parásitos, entre ellos las llamadas lombrices intestinales. De acuerdo a ciertos datos epidemiológicos, congruentes con la llamada “teoría de la higiene”, en ambientes con mayor prevalencia de parásitos y microbios (como en zonas rurales de África) la prevalencia de alergias es mucho menor que en el mundo industrializado. De acuerdo a dicha teoría, la exposición a microbios en ambientes con poca higiene, incluyendo la convivencia con animales domésticos, favorecería la evolución de una respuesta inmunitaria más robusta, menos inclinada hacia la respuesta alérgica tipo Th2 ante los alergenos comunes. No obstante, algunos estudios tienden a contradecir este paradigma. Específicamente, se ha identificado reactividad cruzada entre alergenos de ácaros y algunos helmintos (por ejemplo, atribuida a la tropomiosina, Der p 10) y no está muy clara aún la significación biológica de este fenómeno en pacientes parasitados. Algunos autores han atribuido a la respuesta antihelmíntica efectos inmunorreguladores al inducir IL-10 e IgG4 que ayudarían a contrarrestar una repuesta IgE excesiva y patológica. Por otra parte, la cuestión del posible efecto protector de la diversidad del repertorio antigénico de la IgE y su relación con la IgE total es también un tema polémico.

En el trabajo que reseñamos un colectivo de autores del prestigiosos Instituto de Investigaciones Inmunológicas de la Universidad de Cartagena en la costa caribeña de Colombia (bajo la dirección del Dr Luis Caraballo) aborda el asunto. El trabajo tuvo como objetivo describir la evolución en edad temprana de la respuesta de anticuerpos IgE totales y específicos  a alergenos de ácaros y parásitos intestinales (Ascaris)  y analizar su relación con la sibilancia, o sea, con los silbidos típicos del asma.

El estudio abarcó una cohorte poblacional de 290 niños y sus madres. Los niños fueron sujetos a evaluaciones entre los 0 y 42 meses de vida. Como elemento novedoso, además de las pruebas de IgE específicas usuales (ImmunoCap) y las pruebas cutáneas que emplean extractos alergénicos, se emplearon exámenes para determinación de IgE específica a alergenos recombinantes de ácaros: Der p 2 para D. pteronyssinus, y Blo t 5 y Blo t 12 para Blomia tropicalis. También, Asc l 3, la tropomiosina de Ascaris lumbricoides y Asc s 1, único alergeno oficialmente reconocido de Ascaris suum. La elección de los alergenos de ácaros se basa en que entre los mismos no existe reactividad cruzada, o sea son especie-específicos., y por lo tanto permiten discriminar la sensibilización a cada especie de forma independiente.

El trabajo ha arrojado resultados realmente importantes. En primer lugar, la sensibilización a Blomia tropicalis a temprana edad resultó más frecuente que a D. pteronyssinus, aunque en los adultos (incluso en las madres) en Cartagena y en otros sitios tropicalis, suele ser similar. El hallazgo sugiere que los procesos de sensibilización a diferentes especies de ácaros serían independientes, a pesar de la exposición simultánea  a las mismas. Factores cono la actividad biológica intrínseca de los alergenos y, posiblemente, su interacción con el parasitismo pudieran explicar este comportamiento. En línea con esta hipótesis, los autores hallaron que los niveles de IgE a Blomia correlacionaron positivamente con los correspondientes a Ascaris. La correlación entre D. pteronyssinus y Ascaris fue también muy significativa aunque algo menor. En general, los niños sensibilizados a ácaros mostraron una probabilidad 9.4 veces mayor de sensibilización a Ascaris, lo cual constituye una fuerte evidencia de esta asociación. Los autores sugieren que quizá una parte  de la sensibilización a ácaros provenga de la transreactividad originada por la sensibilización a Ascaris, en particular, la tropomiosina (Asc l 3) es bien conocida como panalergeno causante de reactividad cruzada incluso entre especies taxonómicamente distantes. No obstante,  el valor biológico de esta asociación en términos de posible agravamiento de las manifestaciones alérgicas o mayor protección antiparasitaria continúa siendo un enigma.

En segundo lugar, el estudio abordó la asociación con la IgE total. En este sentido, evidenció que la IgE en cordón umbilical constituyó un factor de riesgo para la sensibilización, pero protegió de la sibilancia recurrente en los niños, resultado aparentemente contradictorio a la luz de la teoría de la higiene, pero que replica lo reportado anteriormente en otro estudio en África. Los niveles de IgE total fueron elevados lo cual es atribuido a la exposición a parásitos y al fondo genético afrodescendiente, en su mayor parte, de la población estudiada y confirma el escaso valor diagnóstico de la IgE total como predictor de atopia en poblaciones tropicales.

En conclusión, en contraste con lo esperado según la teoría de la higiene, en este estudio las condiciones de pobreza y falta de higiene devinieron factores de riesgo para la sensibilización a alergenos en la temprana infancia. Así, el estudio objeta la teoría de la higiene en su versión más clásica, al menos en lo referente al posible efecto “protector” de los parásitos intestinales.

Por Alexis Labrada, DrC

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oct 24 2012

La complejidad del repertorio de anticuerpos IgE

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Willumsen N,, Holm J, Chrietensen IH, Wurtzen PA, Lund K. The complexity of allergic patients’s IgE repertoire correlates with serum concentreation of allergen-specific IgE. Clin Exp Allergy 2012;42:1227-36.

Los anticuerpos IgE son los responsables de las reacciones alérgicas. Los mismos reconocen diferentes epítopes en las moléculas alergénicas. La respuesta alérgica desde el punto de vista clínico, dependería tanto de la cantidad o concentración de anticuerpos IgE alergeno-específicos presentes en la sangre u otros tejidos, como de su afinidad y repertorio, o sea, conjunto de especificidades hacia diferentes epítopes  de una misma o diferentes moléculas alergénicas. Un artículo reciente de Willumsen y col., comentado por una editorial de la revista Clinical and Experimental Allergy (Kleine-Tebe J. Old questions and novel clues: Complexity of IgE repertoires. Clin Exp Allergy 2012;42:1142-5) aborda este actual problema.
El estudio empleo sueros de pacientes alérgicos a ácaros y evaluó su capacidad de formar complejos IgE-Der p 2 unidos al receptor de IgE CD23 sobre la membrana de los linfocitos B, y de esa forma desatar la llamada “Presentación Facilitada por IgE” o FAP en inglés, la cual es un importante mecanismo de amplificación de la respuesta alérgica que conecta la IgE con la inflamación celular propia de la fase tardía de la misma, presente por ejemplo en el asma. Los autores encuentran que los sueros con valores bajos de IgE a Der p 2, no son capaces de desatar el mecanismo FAP y solo con la ayuda de dos anticuerpos IgE diferentes, de alta afinidad ambos (o sea, de mayor fuerza en la unión antígeno anticuerpo), se produce una amplificación significativa de dicha reacción y la activación subsecuente de linfocitos T.
Al igual que en trabajos anteriores la elevación de los niveles de IgE sérica estuvo acompañada de la ampliación del repertorio de epítopes reconocidos. Sin embargo, un aporte  importante de este estudio ha sido la demostración que la clonalidad IgE (o sea, el repertorio) más que la afinidad de estos anticuerpos controla el mecanismo FAP, especialmente para los anticuerpos de baja y media afinidad. También, la complejidad del repertorio IgE (clonalidad más afinidad) influye en la capacidad inhibitoria de los anticuerpos IgG hacia el mecanismo FAP.
Las implicaciones clínicas de este hallazgo radican en una mejor comprensión de la inmunoterapia alergeno-específica. Así, en los pacientes con un repertorio IgE más simple en cuanto a clonalidad y afinidad  (al inicio del proceso de avance de la enfermedad) la inmunoterapia sería más efectiva en cuanto a cambiar el curso de la enfermedad alérgica, lo cual concuerda con las experiencias clínicas. También el estudio ayuda a comprender mejor la falta de completa correspondencia entre el diagnóstico in-vitro basado en la determinación solamente de la concentración de IgE específica con las pruebas cutáneas con alergenos y con la manifestación clínica de la enfermedad alérgica en sus diferentes facetas. Estudios futuros, seguramente permitirán desarrollar métodos más precisos para caracterizar la complejidad del repertorio IgE y predecir la reacción alérgica del paciente.

Por Alexis Labrada, DrC

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feb 15 2011

¿Son las reacciones cruzadas a alergenos un problema mayor de lo que creemos?

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Pfiffner P, Truffer R, Matsson P, Rasi C, Mari A, Stadler BM. Allergen cross reactions: a problem greater tan ever?. Allergy 2010;66:1536-44. (Acceso a texto completo por HINARI).

En este artículo de investigación los autores intentan abordar el problema de la reactividad cruzada entre alergenos con un enfoque bioinformático de sistema. En un artículo previo (Stadler MB et al. Allergenicity prediction by protein sequence. FASEB J 2003;6:1141-3) los autores habían desarrollado un modelo de análisis de las secuencias de alergenos, definiendo un número limitado de “motivos” estructurales, que con grandes similitudes son compartidos por muchos alergenos. El modelo tendría la utilidad de reducir el enorme número de secuencias alergénicas (más de 2000) a menos de 100 motivos, además de intentar explicar y predecir mejor el fenómeno tan extendido de la reactividad cruzada entre alergenos. Este problema es de gran actualidad con el advenimiento cada vez mayor, de alimentos genéticamente modificados, y la necesidad de predecir mejor su eventual alergenicidad.

Según el criterio que promueve actualmente FAO/OMS, una proteína puede ser considerada potencialmente alergénica si comparte solo 6 aminoácidos contiguos o un 35% de similitud en un fragmento de 80 aminoácidos, con la secuencia de un alergeno conocido. Aplicando dicha regla, alrededor del 67% de las proteínas del conocido banco de secuencias SWISS-PROT pudieran ser consideradas alergénicas, mientras que en la realidad se conoce que el grupo de proteínas con evidencias claras de alergenicidad es mas bien reducido, en comparación con todas las proteínas conocidas. De acuerdo al enfoque ahora propuesto, basado en la identificación de los llamados “motivos” alergénicos, solo 2.6% de las proteínas serían probablemente alergénicas en ese banco de datos. El objetivo de la actual investigación fue evaluar este modelo teórico con datos reales de los diagnósticos de IgE específica con extractos alergénicos (ImmunoCAP, Phadia).

Con ese propósito, los autores comparan la probabilidad teórica de reactividad cruzada basada en la existencia de los motivos en cada uno de las proteínas conocidas, presentes en los extractos, con los datos de 5362 determinaciones de IgE específica realizadas fundamentalmente en EE.UU. y Europa occidental y del norte. Las determinaciones fueron realizadas con un panel de 99 fuentes alergénicas que incluyeron los alergenos más frecuentes, aunque la mayor parte de los sueros se probaron solo con 10-30 extractos. Cerca del 50% de las determinaciones fue positiva.

Como dato interesante, los autores encuentran que a medida que crece la IgE total, se incrementa el número de positividades a diferentes extractos, aunque la IgE específica promedio hacia cada uno de ellos se mantiene aproximadamente igual, o incluso decrece algo. Una acotación pertinente a este resultado colateral, sugiere la posible utilidad de la prueba de IgE total como predictor de polisensibilización, si bien no tanto de alergia clínica, algo no evaluado sistemáticamente aún.

Más adelante, sin embargo, los autores reportan que la suma de los valores de IgE específica solo explica 20-30% de los valores de IgE total, para la mayor parte de los sueros. Teniendo en cuenta, que se trata de los alergenos más comunes, los autores especulan sobre la especificad de la IgE restante, un misterio no explicado fehacientemente aún. Este déficit se agudiza cuando se analiza desde la perspectiva del modelo de los motivos estructurales. En ese sentido, la investigación arroja que dicho resultado estaría sobreevaluado dos o tres veces, pues una gran parte de la IgE específica se explicaría por la reactividad cruzada. O sea, unos pocos alergenos (y más aún los motivos presentes en los mismos) actuarían como verdaderos sensibilizadores, mientras que la reactividad IgE observada para otros sería solo debido a la reactividad cruzada.

Los autores identifican 69 motivos en los 99 extractos, algunos extractos con multitud de ellos (por ejemplo, Dermatophagoides pteronyssinus con 12), mientras que otros con solo uno o pocos; y arriban a la conclusión de que existe una dependencia lineal con alta correlación (0.967) entre el número de positividades a extractos y a motivos, aunque el número de estos es 3 veces menor como promedio. Esta relación lineal es un argumento a favor de la reactividad cruzada basada en la similitud de secuencias y estructuras (motivos compartidos) y no de la polisensibilización por exposición simultánea, que no explicaría dicha dependencia. No obstante, los resultados, aunque promisorios, requieren aún de mayor validación experimental, en particular, con estudios estructurales de los motivos propuestos a nivel molecular y de la investigación de aquellos alergenos, en los cuales, no se han identificado aún dichos motivos.

De ese modo, los resultados del trabajo apuntan a un posible mayor papel de la reactividad cruzada en la explicación de la IgE específica experimentalmente observada. Propone un enfoque de sistema con herramientas interesantes en contraste con el enfoque más reduccionista prevaleciente en este tema. Como implicación futura se abre la posibilidad, al menos teórica, de que un pequeño número de alergenos, preferiblemente recombinantes o aún de péptidos, pudieran cubrir la mayor parte de los motivos estructurales con poder sensibilizante, y de esa forma diagnosticar y predecir suficientemente las reacciones alérgicas a otros alergenos que contengan dichos motivos; aunque los autores admiten que aún no poseen todas las evidencias en ese sentido ni se hayan identificado todos los motivos posibles.

Por Alexis Labrada, DrC.

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